鐘豪杰，羅文輝，劉永佳，林達，薛蘭鳳，陳羽

0 前言

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均逐年升高[1]。CRC多由結直腸良性息肉發(fā)展而來，早期結直腸良性息肉無明顯癥狀，主要通過全結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)并腸鏡下息肉切除術干預。雖然近年我國腸鏡篩查率有所上升，但息肉切除術后隨訪周期的制定問題日漸突出，隨訪不及時會導致結直腸息肉復發(fā)、惡變和間期癌（interval colorectal cancer, ICRC）等情況的發(fā)生，隨訪時間過短又會出現(xiàn)醫(yī)療資源浪費、患者依從性不高等問題。大量高質量研究及Meta分析提示，結腸鏡檢查質量、息肉情況、家族史、既往史、個人情況、飲食習慣等均可影響結直腸腫瘤的發(fā)生[2-4]。但是，現(xiàn)有息肉切除術后指南的制定主要基于既往腸鏡檢查結果[5-6]，而忽視患者飲食生活習慣、腸鏡檢查質量、息肉切除方式等問題。因此，有必要進一步探索結直腸息肉切除術后息肉復發(fā)及惡變的高危因素，用于制定更完善的隨訪系統(tǒng)，指導個體化的腸鏡下診療。

1 結直腸腫瘤特征

腺瘤是最常見的結直腸良性腫瘤之一。依據(jù)Morson提出的CRC發(fā)生的“腺瘤-癌”順序學說及大量臨床研究，腺瘤被公認為CRC的癌前病變。一般認為腺瘤平均10~15年可演變?yōu)镃RC。按其數(shù)目、大小及病理類型，腺瘤被劃分為低風險腺瘤（1~2枚管狀腺瘤且直徑<10 mm）和高風險腺瘤（3枚或以上管狀腺瘤且直徑≥10 mm，或含有絨毛樣組織，或有高級別上皮內瘤變）[5]。美國2012版及歐洲2013版結直腸息肉切除術后隨訪指南均依據(jù)患者既往腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉的數(shù)目、大小、病理等情況制定隨訪周期[5-6]。因此，既往腸鏡檢查結果普遍被認為是影響結直腸腫瘤隨訪最重要的因素。

研究發(fā)現(xiàn)，低風險腺瘤者術后內鏡隨訪時進展期腫瘤（即腺瘤直徑≥10 mm，或含絨毛組織，或高級別上皮內瘤變，或CRC）發(fā)生風險顯著高于既往腸鏡檢查未見息肉者（RR=1.8, 95%CI:1.3~2.6）[7]。高風險腺瘤者術后內鏡隨訪時進展期腫瘤的風險也顯著高于未見息肉者（SIR=4.26,95%CI: 2.89~6.04）[8]。此外，初次腸鏡發(fā)現(xiàn)腺瘤的數(shù)目、大小、有無絨毛狀改變等均可獨立影響結直腸腫瘤的發(fā)生。特點為：（1）腺瘤數(shù)目越多，隨訪腸鏡發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險越高。Saini等[9]發(fā)現(xiàn)初次腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤≥3枚者比僅有1~2枚者，內鏡隨訪發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的發(fā)生風險顯著升高（RR=2.52, 95%CI: 1.07~5.97）。同時，Martinez等[10]通過對8個臨床研究的分析發(fā)現(xiàn)初次結腸鏡檢出2、3、4、5枚及以上腺瘤患者，內鏡隨訪發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險是初次腸鏡檢查僅檢出1枚腺瘤患者的1.39、1.85、2.23、3.87倍。（2）腺瘤直徑越大，隨訪腸鏡發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險越高。Lieberman等[11]發(fā)現(xiàn)直徑<10 mm的腺瘤發(fā)展為異時進展期腫瘤的風險與無息肉者差異無統(tǒng)計學差異；但與既往腸鏡未見息肉者相比，直徑≥10 mm的腺瘤患者隨訪腸鏡發(fā)現(xiàn)異時進展期腫瘤的風險是其6.4倍。（3）含絨毛狀組織的腺瘤與無絨毛狀組織的腺瘤相比，其內鏡隨訪發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險更高。2012年美國《結腸鏡檢查與息肉切除術后隨訪指南》[5]中指出，與管狀腺瘤患者相比，絨毛狀腺瘤及管狀-絨毛狀腺瘤患者腸鏡隨訪時發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險是其1.28倍。（4）合并高級別上皮內瘤變的腺瘤隨訪內鏡發(fā)現(xiàn)進展期腫瘤的風險更高。有研究報道，高級別上皮內瘤變腺瘤者內鏡隨訪時再次發(fā)現(xiàn)高級別上皮內瘤變息肉的風險是初次內鏡未見上皮內瘤變者的1.84倍[9]。

此外，鋸齒狀息肉也是結直腸腫瘤的高危因素之一。Gao等[12]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)鋸齒狀息肉患者異時進展期腫瘤的發(fā)生風險是無鋸齒狀息肉者的2.05倍。但是，增生性息肉不增加內鏡隨訪時進展期腫瘤的風險[6]。

2 家族史及既往病史

大量基礎研究報道CRC的發(fā)生與癌基因激活、抑癌基因失活及錯配修復基因突變有關，并提示CRC發(fā)病具有家族遺傳傾向。一級親屬有CRC病史普遍被認為是結直腸腫瘤發(fā)生的高危因素，其腫瘤發(fā)生率是無家族史者的1.8倍[13]。此外，家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性大腸癌也是已明確易患CRC的遺傳性綜合征。

以結直腸慢性炎癥為特征的炎性腸病可能在肉芽腫、炎性息肉的基礎上發(fā)生癌變。Lutgens等[14]對炎性腸病患病10年的累計風險進行統(tǒng)計，分析發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者CRC的標化發(fā)病率為1.7。作為炎性腸病的主要類型，潰瘍性結腸炎、克羅恩病患者CRC的發(fā)生風險均顯著高于無炎性腸病者[15-16]。

多種常見的全身性疾病也可增加結直腸腫瘤的發(fā)生風險。Jinjuvadia等[17]對18項研究進行Meta分析，結果提示代謝綜合征為結直腸腫瘤的高危因素，有代謝綜合征患者結直腸腫瘤發(fā)生率是無代謝綜合征者的1.34倍。此外，研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征多個組分均可獨立增加結直腸腫瘤的發(fā)生風險。Wu等[18]對北美、歐洲、亞洲等地方開展的29項研究進行Meta分析，結果提示有糖尿病者發(fā)生CRC的風險是無糖尿病者的1.22倍。Esposito等[19]發(fā)現(xiàn)高血壓患者CRC的發(fā)生風險也明顯升高（RR=1.09, 95%CI: 1.01~1.18）。

一項納入3 450例腺癌、1 304例腺瘤及4 000例對照患者的Meta分析提示，幽門螺旋桿菌感染將增加患者結直腸腺癌（OR=1.24, 95%CI: 1.12~1.37）及腺瘤（OR=1.87, 95%CI : 1.53~2.28）的發(fā)生風險[20]。此外，巴雷特食管（OR=1.90, 95%CI: 1.35~2.67）、膽石癥（OR=1.33, 95%CI: 1.02~1.73）、肝移植術后狀態(tài)（RR=2.6, 95%CI: 1.7~4.1)、肢端肥大癥（OR=4.351, 95%CI: 1.533~12.354）、人乳頭瘤病毒感染（OR=6.0, 95%CI: 2.0~17.9）等均與結直腸腫瘤的發(fā)生密切相關[21-25]。

3 個人情況與飲食習慣

男性、高齡、肥胖、吸煙、長期飲酒等均為結直腸腫瘤發(fā)生的高危因素。一項納入924 932名患者的Meta分析提示男性CRC的發(fā)生風險顯著高于女性（RR=1.83, 95%CI: 1.69~1.97）[26]。有研究表明，年齡>65~70歲者ICRC的發(fā)生風險比年齡<65~70歲者高15%[27]。Omata等[28]發(fā)現(xiàn)肥胖者（BMI≥30）結直腸腺瘤的發(fā)生風險顯著高于非肥胖者（OR=1.47, 95%CI: 1.18~1.83）。一項合并24個前瞻性研究的Meta分析提示，與不吸煙者相比，目前未戒煙者結腸癌（colon cancer, CC）和直腸癌（rectal cancer, RC）的風險明顯升高（CC: SRR=1.09, 95%CI: 1.01~1.18; RC: SRR=1.24,95%CI: 1.16~1.39），但與已戒煙者相比無明顯差異[29]。另外一項合并25個研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)長期飲酒者結直腸腺瘤發(fā)生率比從不飲酒及偶爾飲酒者高17%，而平均每日攝入酒精50 g、100 g者結直腸腺瘤發(fā)生風險分別為其1.16和1.61倍[30]。此外，久坐也將增加結腸癌的發(fā)病風險（RR=1.30,95%CI: 1.22~1.39），但對結腸癌發(fā)病率的影響尚不確定[31]。便秘既往被認為是CRC的高危因素，但近年的Meta分析提示便秘并不增加CRC的發(fā)病風險[32-33]。

大量流行病學調查發(fā)現(xiàn)飲食與消化道腫瘤的發(fā)生有密切的關系。有研究顯示，經(jīng)常食用紅肉者結腸腺瘤的發(fā)生風險為偶爾食用紅肉者的1.24倍，并發(fā)現(xiàn)每增加100克/日的紅肉攝入，結腸腺瘤的風險將增加24%[34]。這可能因紅肉有較高的含鐵量，引起腸道脂質過氧化，從而增加結直腸腫瘤的發(fā)病風險[35]。此外，過多食用加工肉類也將增加結腸腺瘤的風險[34]，這可能與加工肉類含有較多亞硝酸鹽有關。

4 內鏡下診療的因素

雖然內鏡下黏膜切除術（Endoscopic mucosal resection, EMR）和內鏡黏膜下剝離術（Endoscopic submucosal dissection, ESD）均為結腸息肉切除術的常用。方法，但兩者息肉切除的完整率有顯著的差別。Wang等[36]發(fā)現(xiàn)ESD息肉切除的完整率明顯高于EMR（OR=7.94, 95%CI: 3.96~15.91）。因息肉切除不完全，EMR術后隨訪檢出結直腸腫瘤的風險明顯高于使用ESD切除息肉者。經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，在大于2 cm的扁平息肉和鋸齒狀腺瘤的切除。方法中，ESD在整塊切除（RR=1.93, P< 0.001）和R0切除（RR=2.01, P < 0.001）方面均明顯優(yōu)于EMR。雖然ESD遠期復發(fā)率低，但是操作時間、難度以及設備等因素制約了技術的普及。因此，技術的選擇與息肉的特征、部位、患者病情和醫(yī)師經(jīng)驗都相關，仍須重視術后的隨訪。

此外，腸道準備情況直接影響內鏡下視野，從而影響結直腸腺瘤的檢出率[37]。因此，初次腸鏡檢查腸道準備不佳的患者結直腸腫瘤漏診率明顯增加，導致其腸鏡隨訪結直腸腫瘤的風險也將明顯增加。

隨著內鏡技術的發(fā)展，放大染色內鏡已經(jīng)逐步普及。Meta分析發(fā)現(xiàn)，窄光譜成像（narrow-band imaging, NBI）等電子染色內鏡對于白光內鏡并無絕對優(yōu)勢，而NBI在發(fā)現(xiàn)扁平息肉方面則略優(yōu)于白光（RR: 1.96, 95%CI: 1.09~3.52）[38]。而對于新推出的BLI及BIL-bright功能的染色內鏡，在沒有使用放大功能的情況下，診斷腫瘤和非腫瘤息肉（<10 mm）的準確率優(yōu)于白光內鏡（95.2% vs. 83.2%）[39]，但目前尚無進一步的大樣本數(shù)據(jù)結果。在同樣使用NBI的情況下，不管使用放大功能與否，對于區(qū)分結直腸息肉性質的準確率是相當?shù)腫40]。然而，NBI聯(lián)合放大內鏡對比色素染色聯(lián)合放大內鏡在判斷腫瘤浸潤深度上并無明顯優(yōu)勢[41]。

5 小結

綜上所述，結直腸腫瘤內鏡術后隨訪的部分常見高危因素見表1。結直腸腫瘤內鏡切除術后的復發(fā)及惡變與多種因素均相關，包括初次腸鏡檢查結果、家族史、既往病史、個人情況、飲食、腸道檢查質量、息肉切除方式等。其中，以息肉的病理類型、數(shù)量、直徑以及克羅恩病、人乳頭狀瘤病毒感染等病史相關度最高。

由于相關因素眾多，有待進一步深入研究，以確立結直腸息肉內鏡切除術后息肉復發(fā)及惡變的高危因素，并建立科學、有效、個體化的結直腸息肉內鏡切除術后評估及預測體系。而合理且具有個體化特征的隨訪系統(tǒng)將更有利于節(jié)約醫(yī)療資源、增加患者的依從性及早期診治結直腸腫瘤。

表1 結直腸腫瘤隨訪高危因素Table1 Follow-up of high-risk factors of colorectal neoplasms