120例多原發(fā)腫瘤臨床分析

張稚淳，賈夢冉，丁皓，范秋月，田劭丹

0 引言

多原發(fā)腫瘤（multiple primary malignant neoplasms, MPMN）是指同一患者同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)性惡性腫瘤，可發(fā)生在同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生在不同器官或不同系統(tǒng)。MPMN易被診斷為惡性腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移，造成誤診誤治，目前MPMN的治療尚缺乏指南和循證醫(yī)學證據(jù)，本研究對北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院近10年收治的120例MPMN患者的臨床資料進行回顧性分層分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學證據(jù)，提高MPMN的臨床診療水平，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

本研究參照1932年由Warren[1]提出、Gates修改的標準及2004年WHO工作組重新修訂的國際標準，制訂MPMN的診斷標準：（1）各種腫瘤分別經(jīng)病理學確診為惡性；（2）解剖學上各個腫瘤必須獨立存在；（3）嚴格排除轉(zhuǎn)移癌和復發(fā)癌。同時性多原發(fā)腫瘤是指兩個腫瘤診斷間隔時間在6月內(nèi)，異時性多原發(fā)腫瘤間隔時間需大于6月。

1.2 研究方法

回顧性分析120例MPMN患者的性別、發(fā)病年齡（發(fā)病年齡以第一原發(fā)腫瘤確診時間計算）、腫瘤分布、不同腫瘤發(fā)生的間隔時間、腫瘤治療方式、既往史（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病及腫瘤家族史）、最后一次就診時的中醫(yī)證候。同時對120例MPMN患者中的33例實體瘤合并血液惡性腫瘤患者進行分析。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

120例MPMN患者中雙原發(fā)惡性腫瘤116例（96.7%），三原發(fā)惡性腫瘤2例（1.67%），四原發(fā)惡性腫瘤1例（0.83%），五原發(fā)惡性腫瘤1例（0.83%）。120例MPMN患者中男62例、女58例，男女比例為1.069 ：1，首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者26歲，最大者89歲，中位年齡58歲；第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者45歲，最大者89歲，中位年齡65歲；第三原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者71歲，最大者73歲，中位年齡72歲；第四原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡55歲；第五原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡53歲。

2.2 發(fā)病間隔

120例MPMN患者中，同時性MPMN 25例，占20.8%，首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時間范圍0～4月，中位間隔時間1月；異時性MPMN 95例，占79.2%，首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時間范圍6～444月，中位間隔時間32月，第二原發(fā)惡性腫瘤與第三原發(fā)惡性腫瘤間隔時間范圍5～32月，中位間隔時間16月，第三原發(fā)惡性腫瘤與第四原發(fā)惡性腫瘤間隔時間范圍14～71月，第四原發(fā)惡性腫瘤與第五原發(fā)惡性腫瘤間隔時間25月。兩腫瘤發(fā)病的間隔時間＜3年者占51.6%（62/120），3～5年內(nèi)者占10.8%（13/120），＞5年者占37.5%（45/120）。

2.3 部位分布

120例MPMN患者總共有247個腫瘤灶，第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤的腫瘤分布，見表1。

表1 120例MPMN患者腫瘤分布情況Table1 Tumor distribution of 120 patients with multiple primary malignant neoplasms

2.4 治療方式及生存期

120例MPMN患者確診后，接受手術(shù)切除治療136次，其中根治性手術(shù)41次，姑息性手術(shù)治療95次。第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤的主要治療方式見表2。120例MPMN患者以首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病開始計算的3年和5年生存率分別為48.3%和37.5%。1例長期生存，間隔時間長達444月。

表2 120例MPMN患者的主要治療方式Table2 Main treatment of 120 patients with multiple primary malignant neoplasms

2.5 病因研究

MPMN的發(fā)病與腫瘤患者的生活習慣、既往病史、家族史等有密切的關(guān)系，120例MPMN相關(guān)病因的具體情況，見表3。

表3 120例MPMN的相關(guān)病因Table3 Etiology of 120 cases of multiple primary malignant neoplasms

2.6 中醫(yī)體質(zhì)

2009年4月中華醫(yī)學會頒布了我國第1部《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標準，該標準將體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9個類型，以此標準為基礎(chǔ)，對120例MPMN患者最后一次就診時的中醫(yī)證候、證型及舌苔脈象辨證分析，見表4。

2.7 33例實體瘤合并血液惡性腫瘤的研究

120例MPMN患者中有33例為實體瘤合并血液惡性腫瘤，其中實體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤30例，血液惡性腫瘤繼發(fā)實體瘤3例。男17例、女16例，男女比例基本一致。首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡范圍33～78歲，中位年齡56歲，第二原發(fā)腫瘤發(fā)病年齡范圍38～81歲，中位年齡67歲。發(fā)病間隔時間范圍0～444月，中位間隔時間40月。30例首發(fā)實體瘤的實體腫瘤分布情況，見表5，30例首發(fā)實體瘤繼發(fā)的血液惡性腫瘤的分布情況，見表6，首發(fā)實體瘤的治療方式，見表7。

表4 120例患者的體質(zhì)屬性Table4 Physical properties of 120 cases of multiple primary malignant neoplasms

表5 30例首發(fā)實體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤的首發(fā)實體瘤分布情況Table5 Tumor distribution of primary solid tumors

表6 30例首發(fā)實體瘤繼發(fā)的血液惡性腫瘤的分布情況Table6 Distribution of 30 cases of primary solid tumors combined with hematological malignancies

表7 首發(fā)實體瘤的治療方式Table7 Treatment of the first solid tumor

3 討論

3.1 一般情況

隨著醫(yī)學診療技術(shù)以及分子靶向治療的進展和應用，腫瘤患者的生存期明顯延長，進而可能增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風險。腫瘤患者往往具有易感體質(zhì)，其發(fā)生新腫瘤的概率比健康者高6～12倍[2]。不同地區(qū)MPMN發(fā)病率的報道不一，69個歐洲癌癥登記處的2 919 023例惡性癌癥中共發(fā)現(xiàn)183 683例多原發(fā)腫瘤，總體比例為6.3%，范圍從0.4%（意大利）至12.9%（冰島）[3]，國內(nèi)報道發(fā)病率為0.99%[4]。美國癌癥研究所報，MPMN發(fā)病的男女比例為1.18 ：1[3]，本研究中男女比例為1.069 ：1。MPMN患者性別的差異可能與地域環(huán)境、醫(yī)院收治相關(guān)病種有關(guān)，MPMN的發(fā)病年齡中位數(shù)為59歲（29～80歲）[5]，本研究首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡中位數(shù)58歲（26～89歲），第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡中位數(shù)65歲（45～89歲），顯示本組研究發(fā)病年齡較大。

3.2 發(fā)病部位及時間間隔

MPMN的好發(fā)部位主要和不同國家或地區(qū)的腫瘤發(fā)病情況及患者生活環(huán)境有關(guān)，日本以消化、呼吸系統(tǒng)居多，我國則以消化、乳腺、生殖系統(tǒng)等多見[6]。耿振英等[7]對106例多原發(fā)癌進行臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)生率最高的當屬消化系統(tǒng)腫瘤，其次依次為泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。朱莉菲等[8]對65例多原發(fā)癌進行臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)首發(fā)癌和重復癌均以消化系統(tǒng)腫瘤最常見，其次是乳腺癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤及頭頸部腫瘤。本研究亦顯示消化系統(tǒng)中多原發(fā)腫瘤發(fā)生最多，其次為泌尿生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，本研究中血液系統(tǒng)腫瘤較多，可能與醫(yī)院收治的病種有關(guān)。

MPMN以雙原發(fā)腫瘤為主，三原發(fā)腫瘤少見，四及以上原發(fā)腫瘤罕見[9]。四及以上原發(fā)腫瘤僅見于個案報道，有文獻報道了一名男性患者在67～73歲之間出現(xiàn)了9個原發(fā)性惡性病變（3個位于食管、2個在胃、2個在結(jié)腸直腸、1個在前列腺、1個在耳外管）的極為罕見的MPMN成功治療的案例[10]，本研究雙原發(fā)惡性腫瘤116例，三原發(fā)惡性腫瘤2例，四原發(fā)惡性腫瘤1例，五原發(fā)惡性腫瘤1例，由于綜合治療水平的提高，四原發(fā)腫瘤及以上的MPMN發(fā)病率有增多傾向，幾種腫瘤發(fā)病時間間隔逐漸縮短。文獻報道第二種腫瘤最常發(fā)生在最初腫瘤后5～10年[11]。本研究顯示：首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時間范圍6～444月，中位間隔時間32月。因此，臨床工作者應對腫瘤患者5～10年內(nèi)出現(xiàn)的新病灶高度警惕，切忌簡單認為是復發(fā)或者轉(zhuǎn)移癌而延誤患者最佳治療時機。

3.3 發(fā)病原因

腫瘤形成是一個多因素、多步驟、多基因的過程。其形成主要與以下因素有關(guān)：（1）遺傳因素：腫瘤有家族聚集傾向，有腫瘤家族史者更容易患腫瘤，癌基因的分子遺傳學研究為此提供了證據(jù)，在某些情況下，多原發(fā)腫瘤的類型是高度特異的，這表明它們是遺傳起源的，它們也被稱作綜合征。如林奇綜合征（Lynch syndrome）是由DNA錯配修復基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病[12]，林奇綜合征的關(guān)鍵特征是加速致癌作用，一個微小的結(jié)腸腺瘤可以在2～3年的時間形成結(jié)腸癌，而散發(fā)性結(jié)腸癌需要6～10年[13]。林奇綜合征的患者一生中患結(jié)直腸癌的可能性約為50%～80%[14]，54%～61%的患者會發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15%～23%的患者會發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤[15]。目前公認最準確最可靠的診斷林奇綜合征的方法是錯配修復（mismatch repair, MMR）基因檢測，起主要作用的MMR基因共有4個，分別是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。林奇綜合征相關(guān)的初步篩查性檢測包括MSI檢測、免疫組織化學檢測以及BRAF基因突變檢測。依據(jù)2004年修訂的貝斯特指南[16]，本研究中有11例患者符合林奇綜合征的診斷標準。（2）基因因素：5%～10%的腫瘤出現(xiàn)在先天性腫瘤易患人群[17]，多原發(fā)腫瘤的發(fā)生與原癌基因擴增、抑癌基因突變、錯配修復基因缺陷有關(guān)，有研究報道p53、Cyclin D1、Ki67蛋白高表達與雙原發(fā)癌中的第二原發(fā)腫瘤的惡性生物學行為密切相關(guān)[18]，miR-34a和miR-34b/c的失活可能引起多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌尿路上皮癌、腎癌和軟組織的惡性腫瘤[19]。Park等[20]認為，rs578776和rs11249433變異是多原發(fā)惡性腫瘤的危險因素。Siolek等[21]發(fā)現(xiàn)CHEK2基因突變與甲狀腺癌和乳腺多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，此外，還有很多分子標志物、突變基因在不同腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，如p16、p21、p53、BRCA1、BRCA2、ALDH2、PLCE1、rs2274223、HER2、Bcl-2、bax、mdm2、MUC1、Rho家族和NF-κB p65等，由于某個或某幾個基因的突變，引起多個因子發(fā)生變化，構(gòu)成通路，從而導致腫瘤的發(fā)生。（3）免疫因素：機體的免疫功能低下時，機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能減弱，使腫瘤的易感性增加，可以誘發(fā)第二腫瘤。有研究指出，第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤后的CD4水平?jīng)]有明顯變化，而CD8均高于正常值，CD4/CD8均低于正常值；且第二原發(fā)腫瘤后的CD8明顯高于第一腫瘤后，CD4/CD8明顯低于第一腫瘤后。表明免疫功能的下降與多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。（4）環(huán)境和生活方式因素：長期暴露在輻射污染的環(huán)境中，或嗜煙、酗酒、脂肪攝入過多、纖維素攝入過少等，這些因素會導致再次發(fā)生腫瘤。有文獻報道在第一次癌癥診斷后停止吸煙延長了新的惡性腫瘤發(fā)展和診斷前的時間，以及第一次癌癥診斷后的總生存時間[22]，超重也是增加腫瘤侵襲性的危險因素之一[23]。本研究中有吸煙史者44例，飲酒史者24例，高血壓病者53例，糖尿病者34例，BMI＞24:43例。（5）醫(yī)源性因素：放療可直接造成DNA的破壞、癌基因的激活、抑癌基因的突變，誘發(fā)腫瘤，抗癌藥物在治療腫瘤的同時也存在致癌作用，尤其是烷化劑可誘發(fā)白血病和淋巴瘤。本研究30例首發(fā)實體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤的MPMN患者中有22例患者曾接受化療。

3.4 治療和預后

MPMN應視為多個獨立的腫瘤，它與腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移不同，治療上應采取積極態(tài)度，MPMN的第二腫瘤按首發(fā)腫瘤方法給予根治性治療，療效與單發(fā)腫瘤相似，而轉(zhuǎn)移癌和復發(fā)癌多采用姑息治療手段。MPMN的治療尚缺乏指南，現(xiàn)有文獻大多支持根據(jù)腫瘤部位、病理分期、全身情況選擇手術(shù)、放化療為主的根治性治療方法，術(shù)前、術(shù)后可輔助放化療。若患者已經(jīng)錯過手術(shù)治療時機，則應該根據(jù)具體情況采用化療、放療、生物治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等多學科協(xié)作的綜合治療。根治性手術(shù)治療是影響MPMN總生存率的相對獨立因素，本研究中41例行根治性手術(shù)治療患者預后相對較好。MPMN若能早期發(fā)現(xiàn)，其預后明顯優(yōu)于單原發(fā)腫瘤的復發(fā)或轉(zhuǎn)移，有文獻報道MPMN的10年生存率為69.3%[24]。本研究中患者3年和5年生存率分別為48.3%和37.5%，遠遠超過單原發(fā)腫瘤的復發(fā)或者轉(zhuǎn)移的治療效果，有學者報道MPMN預后最長壽命可達35年[24]。本研究1例長期生存，兩腫瘤間隔時間長達37年。因此，MPMN的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可改善患者預后。

3.5 體質(zhì)情況

體質(zhì)是個體生命過程中，在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上所表現(xiàn)出的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)[25]。腫瘤的發(fā)生是一種體質(zhì)性的變化，體質(zhì)偏頗是惡性腫瘤發(fā)病的重要內(nèi)因，中醫(yī)腫瘤體質(zhì)說對惡性腫瘤進行“未病先防”的早期干預，是中醫(yī)認識腫瘤的創(chuàng)新思路。不同體質(zhì)類型與疾病關(guān)系的研究揭示了疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在本質(zhì)規(guī)律。傅曉青等[26]研究顯示103例肺癌患者中氣虛質(zhì)47.57%、陰虛質(zhì)19.42%、氣郁質(zhì)14.56%；莫婷等[27]研究顯示504例乳腺癌患者中氣郁質(zhì)42.3%、氣虛質(zhì)25.0%、血瘀質(zhì)14.9%；龍麟等[28]研究表明多原發(fā)腫瘤患者以痰濕證、血瘀證體質(zhì)為多。本研究以氣虛質(zhì)最為常見，其次是痰濕質(zhì)、氣郁質(zhì)和血瘀質(zhì)。氣虛體質(zhì)以氣虛為其體質(zhì)特點，氣虛則水液運行無力，中焦轉(zhuǎn)輸不利，而成痰、成濕；痰濕體質(zhì)是以痰濕內(nèi)蘊為其體質(zhì)特點，痰郁日久阻塞絡脈，氣血循行不暢，可致瘀血內(nèi)生，痰濕體質(zhì)亦?？砂橛刑叼龌ソY(jié)；氣郁體質(zhì)以氣機郁滯為其體質(zhì)特點，氣為血之帥，氣行則血行，氣郁則血滯，而成瘀血，而痰濁、水濕、瘀血阻塞機體，從而在某種程度上為腫瘤的滋生提供了適宜的土壤，據(jù)此可推知氣虛、氣郁、痰濕體質(zhì)人群具有易發(fā)腫瘤的傾向性[29]。可見氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)腫瘤患者可能更易發(fā)生第二腫瘤。

3.6 合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究

血液系統(tǒng)腫瘤由于生存期相對較短，與其相關(guān)的MPMN國外大樣本臨床研究較少，國內(nèi)僅見少量小樣本或個案報道。MPMN中血液系統(tǒng)腫瘤作為第二腫瘤更為多見。本研究的33例合并血液惡性腫瘤的MPMN患者除2例血液惡性腫瘤是第三腫瘤，1例為第五腫瘤外，其余都是第二腫瘤。實體瘤合并血液惡性腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血病[30]。王艷峰等[31]進行的惡性腫瘤繼發(fā)惡性血液病類型分析報道常見繼發(fā)的惡性血液病主要為淋巴瘤和髓系白血病，本研究以骨髓增生異常綜合征最多見，其次是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。目前已有多項研究證實手術(shù)、放療、化療可以損傷機體的免疫功能，抑制機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能，使腫瘤的易感性增加，可以誘發(fā)第二腫瘤，其中以惡性血液病最為常見，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。本研究首發(fā)腫瘤為實體瘤的30例患者接受手術(shù)加化療治療20例，單純接受化療治療2例，單純接受手術(shù)治療8例。與研究結(jié)果一致，進一步證實手術(shù)、化療等治療更可誘發(fā)血液惡性腫瘤。

綜上所述，目前MPMN的發(fā)病原因和機制仍不清楚，醫(yī)務工作者應不斷探究找出MPMN的病因，并進一步深入研究MPMN的發(fā)病機制、發(fā)病特點、診療方法，以提高MPMN診療水平。加強對MPMN重要性的認識，對高危人群進行定期篩查，加強患者隨訪和臨床監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。