田水林 施琳 張顯濤 林萬寶

研究表明，乙型肝炎肝纖維化患者其谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血清黏連蛋白、透明質酸以及III型前膠原等細胞因子與肝臟組織慢性炎癥反應損傷所致的纖維化存在一定聯(lián)系并能夠用于病情預后評估[1-2]。同時，由于菌群比例失調導致內毒素血癥而損傷肝臟功能[3-4]。因此，本研究通過雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊改善腸道菌群比例借以改善乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀，并通過相關細胞因子指標評價患者療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

隨機選取2017年2月至2018年2月于我院接受治療的乙型肝炎肝纖維化患者共計60例，按照隨機分配的原則將上述患者分為實驗組和對照組各30例。其中，實驗組男性12例，女性18例，年齡42～63歲，平均(54.8±6.4)歲，Child-Pugh分級A級12例，B級9例，C級9例；對照組男性15例，女性15例，年齡41～65歲，平均(54.8±6.4)歲，Child-Pugh分級A級14例，B級10例，C級6例。兩組患者其現(xiàn)病史、既往史、一般信息均無特殊，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已經通過倫理委員會批準，所有患者對研究內容均已了解并簽署知情同意書。

入組標準：①患者明確診斷有乙型肝炎合并肝纖維化。②病程超過1年以上。③近期未服用抗生素、其他微生物調節(jié)劑及免疫調節(jié)類藥物。④患者ALT水平入院檢查結果顯著升高。

排除標準：①患者肝功能衰竭、無法維持相對正常生理功能。②患者除肝纖維化以外合并有嚴重的肝病并發(fā)癥，如肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等。③患者合并其他嚴重基礎疾病。④患者近期使用抗感染或其他影響腸道菌群藥物。

二、方法

對照組治療方案：對照組患者入院后接受乙型肝炎肝纖維化常規(guī)化驗檢查，在低鹽飲食、營養(yǎng)支持基礎上使用恩替卡韋抗病毒以及保肝治療。

實驗組治療方案：在上述對照組的入院處理及治療方案的基礎上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，用法用量：3粒/次，3次/d,療程3個月。

三、指標選擇

觀察指標及評估標準：

兩組患者均于治療前后清晨采取空腹靜脈血，測定患者血清總膽紅素(TBil)、ALT、AST(Olympus，Japan)；肝纖維化指標方面，以CHE(丁酰硫代膽堿底物法)、LN、PC III和HA(放射免疫法)測定對纖維化程度進行評估，比較兩組患者上述指標的治療前后差異以及組間差異。

臨床療效評價方面采用如下評估標準：

① 顯效：患者乏力、納差、腹脹以及黃疸等癥狀顯著緩解，TBil、AST、ALT下降超過50%。

② 有效：患者臨床癥狀有所減輕，TBil、AST、ALT下降<50%

③ 無效：患者臨床癥狀無明顯改善甚至出現(xiàn)加重，TBil、AST、ALT無下降甚至上升。

④ 總有效率=顯效率+有效率

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、臨床治療效果比較

實驗組患者顯效20例(66.67%)，有效9例(30.00%)，無效1例(3.33%)，治療后總有效率高達96.67%；對照組顯效11例(36.67%)，有效9例(30.00%)，無效10例(33.33%)，治療后總有效率66.67%，兩組總有效率相比較，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=9.017，P=0.003)，顯效率、無效率具有統(tǒng)計學差異(χ2=5.406，P=0.014；χ2=9.017，P=0.0.003)，有效率未見明顯差異(χ2=0，P=0.221)。

二、兩組肝功能指標比較

兩組患者治療前肝功能指標未見顯著差異(P>0.05)；治療后，對照組TBil(45.64±13.81)、ALT(50.18±16.15)、AST(51.81±14.11)，實驗組患者TBil(37.64±12.11)、ALT(38.18±6.19)、AST(40.18±12.18)水平均顯著優(yōu)于對照組(t=2.386，P=0.012；t=3.800，P=0.001；t=3.417，P=0.001)。

三、兩組患者肝纖維化指標比較

兩組患者治療前后CHE、LN、HA以及PC III均無顯著差異(P>0.05)，治療后，相比于對照組，實驗組患者CHE、LN、HA以及PC III均顯著改善，其差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者肝纖維化指標比較

討 論

隨著乙型肝炎肝纖維化在我國研究的不斷深入，其致病機制以及預后影響的研究已由病毒損傷、慢性炎癥反應逐漸擴展至腸道菌群的管理上。研究顯示[3,5]，慢性乙型肝炎肝纖維化患者，其腸道菌群失調明顯，具體表現(xiàn)為厭氧菌的比例逐漸下降的同時需氧菌和兼性厭氧菌比例的上升，以此比例失調為基礎可造成患者腸消化以及吸收功能的減弱甚至于障礙，進而導致患者內環(huán)境平衡嚴重受到威脅、肝損傷加重。研究發(fā)現(xiàn)[6]，菌群失調不僅對乙型肝炎肝纖維化患者的營養(yǎng)吸收、肝功能造成損傷更能夠使得諸如肝腎綜合征、肝性腦病等肝病相關并發(fā)癥的發(fā)生率上升。因此，改善腸道菌群質量、恢復其比例對于控制乙型肝炎肝纖維化的意義不僅在于評估其病情及預后，更能在一定程度上延緩肝纖維化進展。

近年來，關于腸道益生菌調節(jié)輔助治療乙型肝炎肝纖維化的研究得到了越來越多的臨床工作者的認可，但其療效判斷多停留在臨床主管癥狀和常規(guī)肝功能化驗水平，缺乏全面細致的指標以及特異的肝纖維化相關指標評價結果。在本次研究中，實驗組患者治療后總有效率高達96.67%，相比于對照組總有效率66.67%，其治療效果明顯提高(P<0.05)，實驗組患者TBil、ALT、AST水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。此結果與之前相關研究報道的結果一致，同時，由于采用>50%肝功能指標改善為“顯效”的標準之一，可見，通過聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊改善腸道菌群分布狀態(tài)，實驗組顯效率明顯高于對照組顯效率(P<0.05)，其肝功能改善程度更為明顯，這不僅體現(xiàn)在患者臨床主觀癥狀的明顯緩解，更體現(xiàn)在肝功能經典指標的改善。肝纖維化改善方面，相比于對照組，實驗組患者CHE、LN、HA以及PC III均顯著改善，其差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)。有報道發(fā)現(xiàn)，肝硬化前肝纖維化的發(fā)生會導致肝臟星狀細胞大量增殖并產生大量細胞外基質，與此同時，由于肝臟分解代謝功能的缺失，其降解胞外基質能力明顯下降，故肝臟整體呈現(xiàn)纖維化的病理改變，如不加以控制將會導致肝硬化的發(fā)生，而HA能夠激活星狀細胞使得膠原開始沉積并在血清中呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，PC III在轉變?yōu)镮II型前膠原氨基端肽后經過相關切肽作用入血，故而肝纖維化患者其PC III能夠作為監(jiān)控病變進程的指標之一。同時，由于肝纖維化患者內皮細胞功能活躍，在大量合成LN后提高胞間黏連作用而推進纖維化進程。因此，綜合上述四種指標的改善結果，不僅體現(xiàn)了其對于肝纖維病情評估的可行性，更體現(xiàn)了其對于延緩患者肝纖維化的病理進程的效果。