許潔，李海燕，施磊，郁金芬

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋凼兄嗅t(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇張家港 215600

妊娠期惡心嘔吐(Nausea And Vomiting Of Pregnancy,NVP)已成為孕早期最常見(jiàn)的入院指針，是孕期僅次于先兆流產(chǎn)的就診原因。妊娠劇吐(Hyperemesis Gravidarum,HG)是妊娠期惡心嘔吐的最嚴(yán)重階段，因藥物對(duì)胚胎的致畸性等影響，治療方案選擇比較保守。為規(guī)范其診治，2015年、2016年、2018年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組、英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)院（RCOG）、美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）相繼發(fā)布了相關(guān)指南，意在早期干預(yù)，有效治療妊娠劇吐。該文將對(duì) 《妊娠劇吐的診斷及臨床處理專家共識(shí) (2015)》[1]（中）《妊娠期惡心嘔吐以及妊娠劇吐的管理》[2]（英）《妊娠期惡心嘔吐診治》新版指南[3]（美）三國(guó)最新的診治指南進(jìn)行對(duì)比分析。

1 定義及診斷

NVP一般開(kāi)始于孕5～6周,孕9周時(shí)癥狀最明顯[4]，大部分孕婦在孕12周以后癥狀緩解，出現(xiàn)持續(xù)惡心嘔吐癥狀的孕婦僅占10%左右。中國(guó)和ACOG指南都指出,妊娠期惡心、嘔吐開(kāi)始的時(shí)間很重要，一般出現(xiàn)在孕9周前[1]。而RCOG推出的《妊娠期惡心嘔吐以及妊娠劇吐的管理》指南則強(qiáng)調(diào)僅在妊娠期前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，診斷NVP時(shí)應(yīng)排除由其他疾病引起的惡心嘔吐[2]。因此，NVP診斷時(shí)需特別注意孕婦惡心嘔吐出現(xiàn)的時(shí)間及變化規(guī)律。

HG是NVP的最嚴(yán)重階段,需臨床治療，但其標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一。中國(guó)指南籠統(tǒng)的概括為妊娠早期孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重持續(xù)的惡心、嘔吐引起脫水、酮癥甚至酸中毒,需住院治療。ACOG指南認(rèn)為排除其他原因無(wú)關(guān)的持續(xù)性嘔吐，急性饑餓指標(biāo)呈陽(yáng)性（通常為酮尿），體重下降超過(guò)孕前體重的5%，可能伴有電解質(zhì)、甲狀腺和肝臟功能等的異常。RCOG指南認(rèn)為,NVP延長(zhǎng)且伴有三聯(lián)癥（體重減輕超過(guò)妊娠前5%、脫水、電解質(zhì)失衡）即可診斷為HG。

由于NVP和HG在臨床上是排除性診斷,尤其對(duì)于在孕9周后才出現(xiàn)癥狀的患者。診斷時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史,排除可能導(dǎo)致惡心嘔吐的其他疾病，如胃腸道疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠相關(guān)疾病期）等[3]。

2 NVP的嚴(yán)重性分類及生活質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)

2016年RCOG指南首次引入惡心嘔吐妊娠專用量化表（PUQE)來(lái)評(píng)價(jià)NVP的嚴(yán)重程度,采用相關(guān)評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分及分度[2]。PUQE量表評(píng)分將妊娠期惡心嘔吐癥狀分為輕、中、重度,不僅用于追蹤其治療的療效，同時(shí)為患者治療方案選擇提供重要依據(jù)。2018年新版ACOG指南也新增此量化表，見(jiàn)表1。同時(shí)將生活質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)納入，用以評(píng)估孕早期惡心和嘔吐的嚴(yán)重程度。同時(shí)認(rèn)為，NVP均應(yīng)盡早、積極治療，防止發(fā)展為HG。中國(guó)指南中未提及。

表1 美國(guó)ACOG指南孕期惡心和嘔吐量化表

3 妊娠期惡心嘔吐的臨床管理

3.1 住院治療指針

中國(guó)指南明確指出，若孕婦出現(xiàn)持續(xù)性惡心嘔吐，并發(fā)脫水、酮癥甚至酸中毒，需要住院治療。ACOG指出，若孕婦無(wú)法耐受輸液、院外治療無(wú)效、生命體征不穩(wěn)定、精神狀態(tài)萎靡、體重持續(xù)下降者，需收住院評(píng)估和治療。RCOG指出，持續(xù)性惡心嘔吐，且止吐藥治療無(wú)效；或者口服止吐藥后癥狀無(wú)緩解、甚至加劇且伴有酮癥伴或不伴有體重減輕 （5%以上）；確診或疑似同時(shí)患有其他疾病。但是需注意，各國(guó)經(jīng)濟(jì)水平、國(guó)民素質(zhì)、診療水平及分級(jí)診療制度的差異等，僅供互相借鑒參考。

3.2 治療

NVP的嚴(yán)重程度常與治療的難易程度相關(guān)，因此ACOG指南中明確指出，若出現(xiàn)妊娠期惡心、嘔吐癥狀，建議需早期治療，以防病情進(jìn)展。

3.2.1 非藥物治療 非藥物治療安全，且無(wú)藥物副作用，易于孕婦接受，是輕度NVP患者治療的重要組成部分。①三大指南均建議孕婦注意休息,避免接觸易誘發(fā)嘔吐的食物、氣味，少食多餐、飲食宜清淡、同時(shí)高蛋白，保證基本能量的攝入。②ACOG提出女性孕前3個(gè)月服用復(fù)合維生素、微量元素及葉酸制劑能夠降低妊娠期惡心、嘔吐的發(fā)病率和嚴(yán)重程度（A級(jí)證據(jù)）。③中國(guó)指南中未提及，但RCOG中明確指出輕中度NVP且希望避免服用止吐藥的患者可服用生姜（A類證據(jù)），3個(gè)系統(tǒng)性綜述證實(shí)[2]姜可有效緩解輕中度NVP，姜汁有減少惡心的效果，且目前已報(bào)道的生姜的應(yīng)用并沒(méi)有增加嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，但是強(qiáng)調(diào)了其潛在的母系副作用，如抗凝血作用、刺激口腔粘膜及胃腸道、β-受體阻滯劑與苯二氮卓類藥物潛在的相互作用。2018ACOG指南中新增了生姜作為一種非藥物療法，對(duì)改善妊娠期惡心癥狀有一定作用。④同樣是中國(guó)指南中未提及的，RCOG指南中提到了針灸療法對(duì)NVP癥狀（B類證據(jù)）的改善作用，內(nèi)關(guān)穴位于腕橫紋上前臂內(nèi)側(cè)，掌長(zhǎng)肌腱與橈側(cè)腕屈肌腱之間2.5指寬。一篇系統(tǒng)性的綜述其中包括14個(gè)研究，Meta分析說(shuō)明用手指按壓、刺激穴位可減少或改善惡心、嘔吐癥狀，但不能減少NVP的發(fā)生。2018ACOR中也證實(shí)了這一點(diǎn)。

3.2.2 藥物治療 止吐藥物是妊娠期惡心嘔吐的主要方法。目前臨床上止吐藥物主要有H1受體阻斷藥、5-HT3受體阻斷藥、多巴胺受體阻斷藥等。止吐藥物治療的有效性明確,但其對(duì)胚胎的致畸性仍是關(guān)注的重點(diǎn)。

①ACOG和中國(guó)指南均推薦維生素B6或維生素B6-多西拉敏（抗敏安）作為一線藥物治療妊娠早期惡心嘔吐，安全有效（A類證據(jù)）。2013年維生素B6-多西拉敏得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)。RCT研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于妊娠期惡心嘔吐女性耐受性好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的母體反應(yīng)，且多個(gè)流行病學(xué)研究證實(shí)其對(duì)胎兒的安全性。雖然RCOG指南中不推薦單用維生素B6作為NVP和HG的治療，但其引用一個(gè)配對(duì)的非隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)多西拉敏和維生素B6聯(lián)用比單用B6更有效。我國(guó)尚無(wú)多西拉敏。

②甲氧氯普胺在早孕期使用安全有效，但有可能出現(xiàn)椎體外系的不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)。一篇關(guān)于甲氧氯普胺的綜述，建議應(yīng)在短期內(nèi)使用甲氧氯普胺（24 h最大劑量30 mg或24 h給藥量按體重計(jì)0.5 mg/kg，且最長(zhǎng)療程5 d），或者靜脈注射時(shí)應(yīng)該緩慢推注，至少3 min以上，以此減少其引發(fā)的短期錐體外系不良反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。亦有文獻(xiàn)指出，非妊娠患者緩慢注射10 mg的甲氧氯普胺，相較于妊娠患者產(chǎn)生的異常反應(yīng)更少。故將其作為二線治療藥物。

③昂丹司瓊，因其在減少化療患者惡心嘔吐副作用方面的安全、有效性，故應(yīng)用于NVP治療的研究比較多。雖然其可能存在對(duì)胎兒致畸性的風(fēng)險(xiǎn)，但目前研究發(fā)現(xiàn)在早孕期（RCOG建議妊娠前3個(gè)月）使用是安全的。美國(guó)FDA建議其單次劑量不應(yīng)超過(guò)16 mg，對(duì)既往有QT間期延長(zhǎng)、心功能衰竭、低鉀血癥、低鎂血癥及家族史的孕婦，使用期間應(yīng)注意電解質(zhì)、心電圖的監(jiān)測(cè)。此外，應(yīng)避免與利尿劑、抗膽堿能類藥物、抗心律不齊藥物、抗組胺藥、止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥物（甲硫噠嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪和氯氮平）、抗瘧藥（甲氟喹、氯喹和奎寧）、甲硝唑、曲唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟西汀、等藥物合用。RCOG指南建議其作為二線治療藥物。

④皮質(zhì)甾醇類藥物能夠迅速有效的改善頑固性HG患者的癥狀，僅當(dāng)傳統(tǒng)的靜脈液體補(bǔ)充、常規(guī)止吐藥治療失敗的情況下才能使用。推薦劑量為氫化可的松100 mg，2次/d，一旦臨床癥狀改善立即改用口服潑尼松龍40～50 mg，1次/d，需要持續(xù)使用到HG完全緩解，在某些極端的情況下，甚至持續(xù)到分娩。ACOG指出，鑒于甲基潑尼松龍的風(fēng)險(xiǎn)狀況，妊娠期使用應(yīng)當(dāng)慎重。

3.3.3 腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持 中國(guó)指南中明確給出了靜脈補(bǔ)液方案：①靜脈滴注葡萄糖、葡萄糖生理鹽水、生理鹽水、平衡液，每天3 000 mL左右，其中加維生素 B6100 mg，維生素 2～3 g，連續(xù)輸液至少 3 d(具體視嘔吐緩解程度及進(jìn)食情況而定)，每天尿量≥1 000 mL。②一般補(bǔ)鉀3～4 g/d,嚴(yán)重低鉀血癥可補(bǔ)鉀至6～8 g/d。若常規(guī)治療無(wú)效，不能維持正常體重者，可考慮鼻胃管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療。但是ACOG指南將胃腸內(nèi)管飼為一線治療方案，因其研究發(fā)現(xiàn)全靜脈營(yíng)養(yǎng)的孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率高，其中包括血栓栓塞、感染、菌血癥、敗血癥等，故不建議采用靜脈置管作為藥物輸注的常規(guī)途徑，除非出現(xiàn)嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥或合并癥者，作為最后的支持治療。RCOG提到，無(wú)論腸外或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)均需要多學(xué)科的支持及協(xié)作。

3.3.4 其他特殊情況的治療 RCOG中還提到對(duì)于有食管炎或胃炎、胃-食管返流性疾病的孕婦，可使用組胺H2受體阻斷劑或PPI抑制劑；還指出對(duì)于確診HG的孕婦，若其癥狀加重，應(yīng)考慮避免含鐵制劑。

超過(guò)70%的妊娠劇吐孕婦早期可出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，即TSH水平的抑制或FT4水平的升高,若患者無(wú)甲狀腺疾病史，無(wú)Graves病的證據(jù)，應(yīng)傾向于診斷為妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥，孕期不作為異常情況進(jìn)行干預(yù)，包括抗甲狀腺藥物的應(yīng)用，孕3月后應(yīng)重新復(fù)查評(píng)估。

3.3 妊娠終止時(shí)機(jī)

2015中國(guó)指南明確指出妊娠終止指針：①出現(xiàn)Wernicke腦?。虎隗w溫持續(xù)高于38℃；③持續(xù)黃疸或蛋白尿；④臥床休息時(shí)心率＞120次/min；⑤出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎及神經(jīng)性體征；⑥有顱內(nèi)或眼底出血經(jīng)治療不好轉(zhuǎn)者；RCOG提出，應(yīng)在決定最終選擇即終止妊娠之前，應(yīng)考慮止吐藥、糖皮質(zhì)激素、腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)等治療選擇，同時(shí)也要需要多學(xué)科的會(huì)診意見(jiàn)，共同制定治療方案。已經(jīng)嘗試所有的治療措施之后，若仍無(wú)效，甚至可能危害母體生命，應(yīng)該終止妊娠，并向患者說(shuō)明終止妊娠的原因。與此同時(shí)，在患者決定終止妊娠之前和之后應(yīng)給予患者忠告[7-10]。

4 預(yù)后、預(yù)防

迄今鮮有妊娠期惡心嘔吐導(dǎo)致孕婦死亡的案例，然而相關(guān)疾病如Wernicke腦病、嚴(yán)重嘔吐導(dǎo)致食管破裂等亦有報(bào)道。因此，NVP的預(yù)防顯得尤為重要。中國(guó)和ACOG指南均推薦孕前3月服用復(fù)合維生素方案，降低妊娠劇吐的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，同時(shí)，RCOG及ACOG均指出，NVP應(yīng)早診斷、早治療，謹(jǐn)防發(fā)展為難治性HG。綜上所述，通過(guò)中、美、英三國(guó)妊娠期惡心嘔吐指南的學(xué)習(xí)，通過(guò)對(duì)比及分析，可以做到取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用，可更好的指導(dǎo)并服務(wù)臨床工作。同時(shí)，NVP的規(guī)范化診療、產(chǎn)后期的效應(yīng)及子代健康的長(zhǎng)期效應(yīng)等問(wèn)題仍需商榷及探討。