孔令斯， 陶 敏， 施映楓， 蔣曉露， 金德偉， 劉 娜

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200120)

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，尿酸水平升高通常由嘌呤代謝異常引起。高尿酸血癥可能由尿酸排泄減少和尿酸生成增多或混合性原因?qū)е耓1]。多項(xiàng)研究[2-4]表明，血尿酸水平與心腦血管疾病預(yù)后相關(guān)，影響冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和高血壓等疾病的發(fā)病率和死亡率。有研究[5]表明高血尿酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成獨(dú)立相關(guān)。盡管如此，也有學(xué)者提出一定水平的尿酸是腦卒中的保護(hù)性因素[6-7]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿酸作為一種抗氧化物，可通過清除自由基、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、維持血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性來改善神經(jīng)發(fā)育及其功能，達(dá)到保護(hù)腦組織的作用[8]。因此，高尿酸血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系尚不確切，尤其是在2型糖尿病人群中。本研究通過對1225例2型糖尿病的住院患者進(jìn)行回顧性分析，探討高尿酸血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1—12月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院住院的1225例糖尿病住院患者為研究對象，其中男724例，女501例。納入標(biāo)準(zhǔn): 2型糖尿病住院患者，年齡>18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn): 2型糖尿病合并手術(shù)、外傷所致腦梗死或出血性腦梗死；腫瘤或自身免疫性疾病患者；嚴(yán)重感染者。

1.2 資料收集

收集研究對象的一般資料(姓名、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血肌酐、尿素氮、尿酸、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸)、個(gè)人史(吸煙史、飲酒史)、疾病史、用藥史。

1.3 血液指標(biāo)檢測

采集研究對象禁食12h后靜脈血，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測定各個(gè)生化指標(biāo)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

缺血性腦卒中[9]: 急性起??；局灶神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限(影像學(xué)有缺血性病灶時(shí))，或持續(xù)24h以上(影像學(xué)有病灶時(shí))；排除非血管性病因；腦CT/MRI排除腦出血。高尿酸血癥[10]: 男性血清尿酸≥420μmol/L，女性血清尿酸≥360μmol/L，或近期服用降尿酸藥。高血壓[11]: 未使用降壓藥的情況下診室收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)；或近期服用降壓藥。糖尿病[12]: 空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT(口服葡萄糖耐量試驗(yàn))≥11.1mmol/L，或近期服用降糖藥。血脂異常[13]: 空腹總膽固醇≥6.22mmol/L，三酰甘油≥2.26mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇<1.04mmol/L和(或)低密度脂蛋白膽固醇>4.14mmol/L，或近期服用降脂藥。慢性腎臟病[14]: 腎小球?yàn)V過率<60ml/(min·1.73m2)，出現(xiàn)蛋白尿或血尿。腎小球?yàn)V過率(eGFR)的計(jì)算采用了2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦的EPI公式[15]。

1.5 分析方法

根據(jù)性別不同，將人群按血尿酸(serum uric acid, SUA)水平分為4組: 尿酸Ⅰ組(男: SUA<300μmol/L，女: SUA<240μmol/L)，尿酸Ⅱ組(男: 300≤SUA<360μmol/L，女: 240≤SUA<300μmol/L)，尿酸Ⅲ組(男: 360≤SUA<420μmol/L，女: 300≤SUA<360μmol/L)，尿酸Ⅳ組(男: SUA≥420μmol/L，女: SUA≥360μmol/L)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學(xué)特征

本次調(diào)查研究資料完整者1225例。男性724例，平均年齡(52.56±14.04)歲，該人群的尿酸水平為(357.62±86.03) μmol/L；女性501例，平均年齡(53.50±15.11)歲，該人群的尿酸水平為(296.72±87.07) μmol/L。

2.2 不同尿酸水平的2型糖尿病患者的一般資料比較

在2型糖尿病合并高尿酸血癥(尿酸Ⅳ組)的患者中，缺血性腦卒中的患病率為32.68%(95%CI: 27.42%～37.94%)明顯高于低尿酸水平組(尿酸Ⅰ組)14.33%(95%CI: 10.41%～18.25%)。高尿酸血癥組(尿酸Ⅳ組)的BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、血尿素氮、同型半胱氨酸比低尿酸水平組(尿酸Ⅰ組)高；高密度脂蛋白膽固醇、腎小球?yàn)V過率比低尿酸水平組(尿酸Ⅰ組)低；高血壓、血脂異常、慢性腎臟病、缺血性腦卒中的患病率比低尿酸水平組高；降壓藥、降脂藥的服用率比低尿酸水平組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 各尿酸水平人群的一般資料比較

與尿酸Ⅰ組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；1mmHg=0.133kPa

2.3 血清尿酸水平與各變量之間的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，尿酸與BMI(r=0.283，P<0.001)、收縮壓(r=0.215，P<0.001)、舒張壓(r=0.157，P<0.001)、總膽固醇(r=0.190，P<0.001)、低密度脂蛋白膽固醇(r=0.164，P<0.001)、同型半胱氨酸(r=0.267，P<0.001)呈正相關(guān)性，與高密度脂蛋白膽固醇(r=-0.164，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)性。Spearman相關(guān)性分析顯示，血尿酸水平與三酰甘油(r=0.314，P<0.001)、高血壓(r=0.200，P<0.001)、血脂異常(r=0.233，P<0.001)、慢性腎臟病(r=0.123，P<0.001)、缺血性腦卒中(r=0.237，P<0.001)、降壓藥的服用(r=0.189，P<0.001)、降脂藥的服用(r=0.194，P<0.001)呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率(r=-0.122，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，見表2和圖1。

表2 血清尿酸水平與各變量之間的相關(guān)性

2.4 缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

由于Pearson和Spearman相關(guān)性分析顯示，血清尿酸水平不僅與缺血性腦卒中存在相關(guān)性，還與其他臨床指標(biāo)也存在明顯相關(guān)性，如收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎小球率過濾、同型半胱氨酸。因此，為排除此類相關(guān)因素所造成的混雜干擾，遂將以上臨床指標(biāo)與一般資料(年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI)一同納入Logistic回歸模型進(jìn)行校正。多因素Logistic回歸分析顯示，校正混雜因素干擾后，血清尿酸是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.005，95%CI: 1.003～1.007，P<0.001)。收縮壓(OR=1.009，95%CI: 1.000～1.018，P=0.05)、總膽固醇(OR=1.454，95%CI: 1.155～1.831，P=0.001)、同型半胱氨酸(OR=1.085，95%CI: 1.050～1.120，P<0.001)也是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較高的腎小球率過濾(OR=0.975，95%CI: 0.966～0.983，P<0.001)是缺血性腦卒中的保護(hù)因素。

表3 缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的Logistics回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中是一種引發(fā)高死亡率的腦血管疾病，對人類生命健康造成了重大危害[16]。目前，國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)多種因素可影響腦卒中的發(fā)生，如: 高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、心臟病、腦卒中家族史等。近年對腦卒中危險(xiǎn)因素的研究成為熱點(diǎn)。一項(xiàng)橫斷面的研究[17]顯示高尿酸血癥是腦卒中的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈粥樣硬化和膽固醇持續(xù)沉積都會(huì)導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生[18]。一項(xiàng)對6331例腦卒中高危人群的研究[5]表明，在腦卒中高危人群中血尿酸水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊發(fā)生有獨(dú)立相關(guān)性，當(dāng)尿酸水平>325.24μmol/L時(shí)易損斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。然而，研究[19]表明腦卒中后第1周內(nèi)的尿酸水平下降與卒中加重、卒中進(jìn)展以及不良預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[20]發(fā)現(xiàn)，尿酸可以提高女性患者的預(yù)后，但是男性患者的預(yù)后未見明顯改善。Wang等[6]的研究也表示高尿酸血癥是急性缺血性卒中預(yù)后較好的生物標(biāo)記物。研究[21]對412例急性缺血性腦卒中患者急性期與入院時(shí)有無慢性腎病及臨床結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示： 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分隨著血尿酸水平的升高而降低，定量血尿酸水平與NIHSS評分之間存在顯著相關(guān)性，在調(diào)整過的多變量模型中血尿酸水平對卒中的嚴(yán)重程度有獨(dú)立的保護(hù)作用。也有研究[22]發(fā)現(xiàn)尿酸與腦梗死發(fā)病率存在U型量效關(guān)系，尿酸水平過高或過低都是有害的，應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)。

高尿酸血癥損傷腦血管的機(jī)制還不十分明確。現(xiàn)有研究推測可能為: 尿酸可通過刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子、氧自由基、細(xì)胞間黏附分子等中間產(chǎn)物間接影響血管內(nèi)皮功能，同時(shí)也會(huì)通過產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶直接作用血管內(nèi)皮導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[23]。并且，高尿酸血癥也可通過影響高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，加劇動(dòng)脈粥樣硬化及腦血管病的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果支持高尿酸血癥是腦卒中的危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)。在2型糖尿病人群中，缺血性腦卒中的患病率隨著尿酸水平的升高而升高；較高水平的尿酸是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究是一個(gè)橫斷面的研究，還需臨床的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證這種相關(guān)性。

本研究在探討血尿酸水平與缺血性腦卒中的關(guān)系的基礎(chǔ)上，還進(jìn)一步探究血尿酸與腎臟功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著血清尿酸水平的升高，血肌酐、尿素氮呈上升趨勢，腎小球率過濾逐漸下降。血尿酸與腎小球率過濾呈負(fù)相關(guān)(r=-0.122，P<0.001)。這個(gè)研究結(jié)果與其他研究結(jié)論相一致，持續(xù)高水平的血尿酸會(huì)增加慢性腎臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)[24]。人體每天大約有70%的尿酸是通過腎臟排泄的[25]。尿酸排泄經(jīng)過腎臟，可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡，此過程伴隨細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路激活，環(huán)氧化酶2合成增加，血小板源性生長因子受體上調(diào)，同時(shí)p28 MAPK、NF-κB途徑激活，單核細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白、IL-β、IL-6和TNF-α，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血管平滑肌損傷，腎小球?yàn)V過率下降，而腎小球?yàn)V過率下降又可能進(jìn)一步降低尿酸的排泄，加重腎臟的損害[26]。此外，小管中的尿酸也可形成尿酸結(jié)晶，同樣可引起小管間質(zhì)纖維化，損害腎功能[26]。所以，早期有效的降尿酸治療，可以預(yù)防腎臟功能的下降，起到保護(hù)腎臟的作用。

近年來，研究者們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到尿酸在代謝及心血管疾病中的影響。本研究進(jìn)一步表明了尿酸對于腦血管疾病(缺血性腦卒中)、腎臟疾病(腎小球?yàn)V過率下降)的危害。但是目前臨床上對高尿酸的重視程度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及其他“三高”(高血壓、高血脂、高血糖)。因此，在臨床工作中，還需要進(jìn)一步重視尿酸指標(biāo)在心腦血管疾病、腎臟疾病中的影響，并在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上展開多中心、前瞻性的大樣本研究來證實(shí)尿酸在此類疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，以及降尿酸治療是否有利于此類疾病的預(yù)后改善，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。