楊清榮，朱宣德，吉木斯 （廣東省東莞市寮步醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東東莞 523400）

阿司匹林作為一種古老的藥物，對人類健康產(chǎn)生了極其重大的影響[1]。1897年德國化學(xué)家Felix Hoffman首次通過改進(jìn)水楊酸合成了高純度乙酰水楊酸，因其具有極其強大的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎效果，很快得到應(yīng)用，并于1899年注冊為阿司匹林，后廣泛用于臨床[2]。阿司匹林通過不可逆抑制環(huán)氧化酶1(COX-1)來減少血栓烷A2(TXA2)的生成，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用[3]。目前循證醫(yī)學(xué)已證明阿司匹林對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死等缺血性疾病有顯著的效果，已作為標(biāo)準(zhǔn)用藥；同時對于合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管疾病高危人群，阿司匹林作為一級預(yù)防可顯著降低心腦血管事件風(fēng)險[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林不但對心腦血管疾病有治療作用，而且可明顯減少結(jié)直腸癌風(fēng)險，對于胃癌、膽管癌等其他惡性腫瘤亦可能具有治療效果[5]。但隨著阿司匹林的廣泛應(yīng)用，相關(guān)的胃腸道出血亦逐漸增加，其作用機制主要是抑制胃與十二指腸前列腺素合成，少數(shù)患者甚至可出現(xiàn)危及生命的大出血[6-7]，因此鑒別服用阿司匹林出血高危人群顯得尤為重要。本研究旨在探討本單位服用阿司匹林后出血的危險因素，并建立出血風(fēng)險積分模型，指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

收集2015年1月1日-2018年1月1日東莞市寮步醫(yī)院內(nèi)科收治的300例服用阿司匹林患者，其中男119例，女181例。納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)規(guī)則口服阿司匹林100 mg/d，服藥時間≥7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管胃底靜脈曲張出血；(2)近1個月內(nèi)聯(lián)用氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、華法林等其他抗血小板、抗凝或其他活血化瘀類中成藥；(3)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、膠原病或近期行外科手術(shù)；(4)近1個月內(nèi)合并使用其他非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物；(5)嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；(6)預(yù)期壽命少于3 a。本研究方案通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

通過查閱病歷及定期隨訪，回顧性收集患者相關(guān)資料，如基線臨床指標(biāo)、合并疾病、服用阿司匹林時間、消化道出血癥狀、消化道出血治療及轉(zhuǎn)歸等。消化道出血臨床表現(xiàn)為嘔血及黑便伴或不伴腹痛，輔助檢查包括血紅蛋白下降、嘔吐物或大便潛血試驗陽性，同時排除其他原因?qū)е碌某鲅?，最終由胃鏡確診。將發(fā)生出血事件患者歸為出血組，其余患者為對照組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采取SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，對正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述計量資料，對非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)描述計量資料，組間比較采取t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。建立多因素Logistic回歸模型鑒別消化道出血的獨立危險因素，使用ROC曲線評估各獨立危險因素預(yù)測消化道出血的能力，并依據(jù)約登指數(shù)明確診斷切入點(cutoff value)。以多因素Logistic回歸系數(shù)作為積分建立積分預(yù)測系統(tǒng)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服用阿司匹林患者消化道出血情況

在服用阿司匹林過程中，300例中有64例(21.3%)出現(xiàn)消化道出血，其中黑便34例(53.1%)，嘔血10例(15.6%)，無明顯癥狀僅僅表現(xiàn)為大便潛血陽性及血紅蛋白下降20例(31.3%)。所有患者經(jīng)內(nèi)科保守治療出血均得到控制，15例行急診胃鏡檢查，49例待消化道出血穩(wěn)定后行胃鏡檢查。

2.2 兩組患者相關(guān)資料的的單因素分析

單因素分析提示年齡、服藥時間、消化性潰瘍病史、同型半胱氨酸(Hcy)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)均為消化道出血的危險因素，詳見表1。將上述因素納入Logistic回歸模型分析，多因素分析提示服藥時間、Hcy、NLR、CRP為消化道出血的獨立危險因素，詳見表2。

表1 兩組患者相關(guān)資料的的單因素分析

(接上表)

表2 消化道出血的獨立危險因素分析

2.3 各因素ROC曲線分析

將上述獨立危險因素分別繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)ROC曲線下面積均較高(＞0.7)，提示以上變量具有較好的預(yù)測消化道出血能力，詳見表3、圖1。

表3 獨立危險因素ROC曲線下的面積分析

圖1 獨立危險因素的ROC曲線

2.4 建立消化道出血預(yù)后積分模型

以各變量ROC曲線中約登指數(shù)最大值為臨界點，將上述變量全部分割為二分類變量，服藥時間切入點為12月，同型半胱氨酸切入點為26 μmol/L，NLR為5，CRP為14 mg/L，再次進(jìn)行Logistic回歸分析，以回歸系數(shù)為積分，建立消化道出血積分預(yù)測模型。依據(jù)上述方法，積分模型中服藥時間超過12月積1分，同型半胱氨酸超過26 μmol/L積2分，NLR超過5積2.5分，CRP超過14 mg/L積2分作為最終預(yù)后積分系統(tǒng)。依據(jù)出血風(fēng)險把積分系統(tǒng)進(jìn)行危險分層，其中＜4分為低危組，4～5分為中危組，＞5分為高危組，詳見表4。

表4 積分危險分層

3 討論

阿司匹林作為一種常用的抗血小板藥物在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用，其不僅能降低心腦血管病患者的病死率，還可以降低相關(guān)疾病的發(fā)生率[4,8-9]，但阿司匹林可抑制前列環(huán)素合成，直接破壞胃黏膜上皮細(xì)胞，使組織破壞出血，故其最常見的不良反應(yīng)為胃腸道出血。已有文獻(xiàn)報道，高齡、大劑量服用、合用其他抗血小板藥物、既往胃腸道出血史等均顯著增加消化道出血風(fēng)險[7,10-13]。

本文納入300名服用阿司匹林患者，其中64例出現(xiàn)消化道出血，發(fā)生率為21.33。進(jìn)一步單因素及多因素分析提示，服藥時間、Hcy、NLR、CRP為本中心患者消化道出血的獨立危險因素。采用ROC曲線評估上述4個指標(biāo)的診斷效能，發(fā)現(xiàn)均具有較高的診斷能力，最終積分系統(tǒng)提示5分以上人群具有較大的消化道出血風(fēng)險(78.10%)，4分以下的人群消化道出血風(fēng)險較少(3.12%)。

已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林患者第1年為消化道出血的高發(fā)階段，其中第3月達(dá)到高峰[6,14]，更長的服藥時間預(yù)示更大的對胃及十二指腸黏膜上皮的破壞作用，更容易導(dǎo)致繼發(fā)性出血。本研究與既往研究類似，結(jié)果表明隨著用藥時間延長，消化道出血的風(fēng)險增高，以12個月為界值具有最高的預(yù)測能力。

Hcy為人體蛋白質(zhì)在體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)化的一種中間產(chǎn)物，其通過甲基化及轉(zhuǎn)硫途徑代謝，參與體內(nèi)抗氧化的一系列生理過程，各種原因?qū)е碌捏w內(nèi)Hcy濃度升高會刺激血管平滑肌增生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化進(jìn)展，促進(jìn)血小板形成，干擾谷胱甘肽形成，最終導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化能力下降，影響各器官功能。目前已有大樣本研究證明高同型半胱氨酸血癥與腦卒中、高血壓病、心肌梗死、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等有關(guān)[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血有關(guān)，原因可能為其導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化能力下降，增加阿司匹林的胃腸道損害作用，減緩胃腸道上皮細(xì)胞恢復(fù)，其作用亦超過促進(jìn)血小板聚集效果，最終導(dǎo)致消化道出血風(fēng)險增高。

CRP為一種對炎癥反應(yīng)極其敏感的蛋白，正常人CRP水平很低，成年人一般＜10 mg/L，當(dāng)機體存在感染或損害時，肝臟大量合成CRP，導(dǎo)致其快速升高[18]。已有較多研究證實，CRP可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-1免疫復(fù)合物，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致顱內(nèi)出血[19-20]。服用阿司匹林患者也有可能因類似機制最終導(dǎo)致消化道出血，其濃度高低可在一定程度上表示胃腸道黏膜組織的損傷程度。本文發(fā)現(xiàn)CRP超過14 mg/L為有力的預(yù)測因子。

NLR為近年來受到較多關(guān)注的新型標(biāo)記物，其最早在惡性腫瘤中被廣泛關(guān)注，升高的NLR代表更嚴(yán)重的機體反應(yīng)，同時也預(yù)示著更差的預(yù)后。升高的中性粒細(xì)胞可更多地粘附在胃黏膜上皮細(xì)胞中，引起蛋白酶的釋放以及過氧化氫和次氯酸形成，誘導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒，最終通過氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞[21]。同時外周淋巴細(xì)胞可能同時通過炎癥反應(yīng)廣泛遷移至胃黏膜導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞減少[22]。NLR的預(yù)測優(yōu)勢在于它是兩種不同但互補的免疫路徑的比率，結(jié)合了中性粒細(xì)胞對非特異性炎癥的活化因素和淋巴細(xì)胞調(diào)控炎癥的統(tǒng)領(lǐng)作用，其結(jié)果反映了機體炎癥平衡狀態(tài)的破壞[23]，因此更高的NLR可能代表更強烈的局部胃黏膜炎癥反應(yīng)，同時預(yù)示著更強的出血風(fēng)險。

本文亦發(fā)現(xiàn)年齡、幽門螺桿菌感染、消化性潰瘍病史并不是服用阿司匹林后出血的獨立危險因素，可能與本研究年齡均偏大(＞60歲)、樣本量較小等有關(guān)。

總之，我們發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林時間、Hcy、NLR、CRP為服用阿司匹林患者消化道出血的獨立危險因素，但本文為回顧性研究，樣本量相對較少，存在一定的局限性，我們將在未來進(jìn)行嚴(yán)格的大樣本的前瞻性隨機對照研究，進(jìn)一步研究服用阿司匹林后消化道出血的風(fēng)險以及檢測積分模型的準(zhǔn)確性。