高 冉,楊伊姝，謝 聃，趙瑩瑩，張擁波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100050)

急性腦梗死在我國(guó)具有很高的發(fā)病率，其危害性極大，致死、致殘率可高達(dá)34.5%～37.1%[1-2]，因此早期疏通血管，挽救缺血腦組織尤為重要。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA)靜脈溶栓治療是超早期急性腦梗死的重要治療方法，它可以快速溶解動(dòng)脈栓子，恢復(fù)缺血腦組織的血流供應(yīng)，在臨床上具有非常顯著的療效[3-5]?，F(xiàn)認(rèn)為可以挽救缺血半暗帶腦組織的時(shí)間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)，且溶栓效果與發(fā)病至溶栓開始時(shí)間(onset-to-needle time,ONT)呈正相關(guān)[6]。因此，如果能縮短ONT，就可以提高梗死血管的再通率，進(jìn)一步改善患者臨床預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)施行綠色通道溶栓制度通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行快速轉(zhuǎn)運(yùn)、檢查、診斷和治療來(lái)盡可能縮短ONT，提升溶栓效果[3]。國(guó)外學(xué)者曾對(duì)晝夜溶栓效率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)日間溶栓效率更高，ONT更短，患者預(yù)后更佳，該研究認(rèn)為夜間缺乏具有豐富溶栓經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師和完善的輔助機(jī)制是導(dǎo)致溶栓效果不佳的重要原因，理論上夜間為非工作時(shí)間，其溶栓效率應(yīng)較日間工作時(shí)間低[7-8]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論日間還是夜間ONT均無(wú)差異，溶栓后的臨床預(yù)后也無(wú)差異，這與其24 h溶栓專家坐診和相關(guān)輔助設(shè)施全天候到位有關(guān)[9]。雖然綠色通道溶栓制度在我國(guó)已得到廣泛認(rèn)同，但靜脈溶栓療效及其晝夜差異需要進(jìn)一步評(píng)估，故本研究擬對(duì)腦卒中靜脈溶栓綠色通道制度實(shí)施效果及晝夜差異進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2018年11月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院就診的175例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，其中男116例，女59例，年齡39～79歲，平均(66±11)歲，入選患者均確診為急性缺血性腦血管病，且位于缺血性腦卒中急性期。納入標(biāo)準(zhǔn)：位于缺血性腦卒中急性期患者；病案資料完善且診治過(guò)程完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院后才出現(xiàn)急性缺血性事件的患者；存在嚴(yán)重精神、意識(shí)障礙疾病者；存在全身系統(tǒng)性嚴(yán)重并發(fā)癥者。上述患者根據(jù)是否行rt-PA靜脈溶栓治療分為rt-PA組和對(duì)照組，根據(jù)發(fā)病/入院時(shí)間將rt-PA組患者分為日間發(fā)病/入院組(6:01～18:00)和夜間發(fā)病/入院組(18:01～6:00)。

1.2治療方法 在rt-PA組中，對(duì)符合溶栓適應(yīng)證且無(wú)溶栓禁忌證的患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，從患者發(fā)病后至溶栓開始采取綠色通道制度，以現(xiàn)有情況下最快、最安全的流程來(lái)完成患者轉(zhuǎn)運(yùn)、診療和溶栓過(guò)程。rt-PA靜脈溶栓方法及綠色通道制度遵照中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南意見[3]。溶栓后24 h行相關(guān)影像學(xué)檢查判斷是否出現(xiàn)溶栓后繼發(fā)出血，如未出血行抗血小板二級(jí)預(yù)防處置。對(duì)照組入院后立即行抗血小板，改善循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。

1.3觀察指標(biāo) 比較rt-PA組和對(duì)照組入院時(shí)，入院后1 h、24 h、7 d的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)差異，范圍0～42分[3]。在rt-PA組中，比較日間和夜間溶栓患者發(fā)病至入院時(shí)間(onset-to-door time，ODT)、入院至溶栓開始時(shí)間(door-to-needle time,DNT)、發(fā)病至溶栓開始時(shí)間(onset-to-needle time,ONT)以及入院至知情時(shí)間、知情至知情同意時(shí)間、知情同意至溶栓開始時(shí)間的差異，以及溶栓后1 h、24 h、7 d的NIHSS評(píng)分差異。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 rt-PA組91例，對(duì)照組84例，兩組患者性別、年齡、伴隨疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、冠心病和高尿酸血癥)和個(gè)人史(吸煙史和飲酒史)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者一般資料比較

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；對(duì)照組：常規(guī)治療；-:因期望頻數(shù)小于1，采用Fisher確切檢驗(yàn)

2.2兩組患者不同時(shí)點(diǎn)間NIHSS評(píng)分比較 兩組入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，rt-PA組入院后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。rt-PA組入院后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分顯著低于入院時(shí)NIHSS評(píng)分(P<0.01)，對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組急性腦梗死患者不同時(shí)點(diǎn)間 NIHSS評(píng)分比較 [分,M(P25,P75)]

NIHSS:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；對(duì)照組：常規(guī)治療；a與入院時(shí)比較，P<0.05

2.3rt-PA組患者綠色通道所用時(shí)間晝夜比較 91例患者溶栓ONT、ODT和DNT分別為2.58(1.92，3.50) h、1.28(1.00，2.00) h、1.00(0.83，1.25) h。入院-知情時(shí)間、知情-知情同意時(shí)間和知情同意-溶栓開始時(shí)間分別為0.50(0.37，0.63) h、0.17(0.83，0.25) h、0.33(0.22，0.42) h。56例(61.5%)發(fā)病于日間，其中35例(38.5%)卒中發(fā)生于6:00至8:00，35例(38.5%)發(fā)病于夜間，54例(59.3%)于日間入院，37例(40.7%)于夜間入院。參照發(fā)病時(shí)間分組，日間組與夜間組ONT、ODT、DNT、入院至知情時(shí)間、知情至知情同意時(shí)間、知情同意至溶栓開始時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步按照入院時(shí)間分組，日間組與夜間組ONT、DNT、入院至知情時(shí)間、知情至知情同意時(shí)間、知情同意至溶栓開始時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3，表4。

表3 rt-PA組不同發(fā)病時(shí)間急性腦梗死患者晝夜溶栓綠色通道所用時(shí)間 [h,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；ODT：發(fā)病至入院時(shí)間；DNT：入院至溶栓開始時(shí)間；ONT：發(fā)病至溶栓開始時(shí)間

表4 rt-PA組不同入院時(shí)間急性腦梗死患者晝夜溶栓綠色通道所用時(shí)間 [h,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；DNT：入院至溶栓開始時(shí)間；ONT：發(fā)病至溶栓開始時(shí)間

2.4rt-PA組患者NIHSS評(píng)分晝夜比較 參照發(fā)病時(shí)間分組，日間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分均低于入院時(shí)(P<0.01),夜間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分均低于入院時(shí)(P<0.01)，日間和夜間入院時(shí)、溶栓后1 h、24 h和7 d的NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按照入院時(shí)間分組，日間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分低于入院時(shí)(P<0.01)，夜間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分低于入院時(shí)(P<0.01)。無(wú)論參照發(fā)病時(shí)間還是入院時(shí)間進(jìn)行分組，日間組與夜間組入院時(shí)、溶栓后1 h、溶栓后24 h和溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5，表6。

表5 rt-PA組不同發(fā)病時(shí)間急性腦梗死患者晝夜 溶栓前后NIHSS評(píng)分比較 [分,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；NIHSS:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分；a與入院時(shí)比較，P<0.01

表6 rt-PA組不同入院時(shí)間急性腦梗死患者晝夜溶栓前后 NIHSS評(píng)分比較 [分,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；NIHSS:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分；a與入院時(shí)比較，P<0.01

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)外已基本認(rèn)可了rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的顯著療效，但存在治療時(shí)間窗的限制，為了使患者得到快速有效的治療，溶栓綠色通道的建立刻不容緩[3,5]。在我國(guó)，溶栓綠色通道建立處于起步階段，設(shè)施制度尚未完善，各項(xiàng)指標(biāo)與國(guó)外仍存在差距[3]，為了加強(qiáng)溶栓效率，需要符合我國(guó)國(guó)情的相關(guān)臨床研究給予指導(dǎo)，本研究擬對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院近年來(lái)所采用的溶栓綠色通道方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，為今后的制度改進(jìn)提供依據(jù)。

卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的晝夜波動(dòng)可能會(huì)對(duì)溶栓綠道實(shí)施效果產(chǎn)生影響[9-10]。有研究表明，急性缺血性腦卒中事件的發(fā)生呈現(xiàn)一定的時(shí)間波動(dòng)規(guī)律。6:00～7:59是卒中發(fā)生的高峰時(shí)期，午時(shí)卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至低谷，而后卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，至18:00～19:59達(dá)到第2次高峰，隨后夜間又降至低谷[11]。雖然不同的研究在具體時(shí)間段上的劃分有一定差異，但綜合來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，白天，尤其是清晨，是急性缺血性卒中的高發(fā)時(shí)期[12-13]。本研究納入的91例溶栓患者中，有56例(61.5%)卒中發(fā)生在白天，其中35例(38.5%)卒中發(fā)生于6:00至8:00，該結(jié)果也與既往的卒中晝夜分析相符合[11-13]。纖溶酶原激活物抑制物1可以抑制內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的活性，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明，血液中纖溶酶原激活物抑制物1水平在清晨可升至高峰，這可能是導(dǎo)致清晨缺血性卒中高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因之一[14]。此外，夜間至清晨時(shí)生理性血壓降低，從而引起腦灌注壓下降，使狹窄血管所支配的腦組織缺血缺氧狀態(tài)加重，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性卒中事件的發(fā)生[15]。也有學(xué)者認(rèn)為，晨起卒中是導(dǎo)致白天卒中發(fā)生率高于夜間的重要原因[16]。部分患者夜間睡眠時(shí)已發(fā)生缺血性事件，但是患者因睡眠沒有察覺，清晨醒后才發(fā)現(xiàn)異常，所以清晨的卒中發(fā)生率最高。然而有研究證實(shí)，如果剔除晨起卒中患者，清晨和白天的卒中發(fā)生率仍高于夜間[11]。

目前仍沒有大規(guī)模的臨床研究探討夜間溶栓效率是否與日間溶栓效率相同，即可以達(dá)到快速、安全、有效的標(biāo)準(zhǔn)。幾項(xiàng)國(guó)外研究急性腦梗死和溶栓療效晝夜節(jié)律的文獻(xiàn)得出了完全不同的結(jié)果[7-10,17-19]。參照發(fā)病時(shí)間分組，既往研究認(rèn)為日間夜間靜脈溶栓后神經(jīng)功能缺損改善程度無(wú)差異[9]，本研究與上述研究結(jié)果一致。然而入院溶栓時(shí)間是否影響溶栓后的結(jié)局仍存在爭(zhēng)議。Vilas等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白天入院溶栓患者在2 h內(nèi)具有更高的再通率且90 d神經(jīng)功能恢復(fù)更加明顯。同樣，Lorenzano等[8]認(rèn)為，8:00至19:59溶栓患者的長(zhǎng)期預(yù)后更好。與之相反，Cappellar等[10]研究表明，夜間溶栓患者比白天溶栓患者的2 h NIHSS改善明顯。然而另一項(xiàng)研究認(rèn)為溶栓時(shí)間對(duì)近期和遠(yuǎn)期預(yù)后均無(wú)影響[19]。

我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于晝夜溶栓對(duì)預(yù)后影響的單中心研究認(rèn)為，無(wú)論日間還是夜間溶栓，其溶栓療效及綠色通道實(shí)施效果均無(wú)差異[9]。本研究對(duì)綠色通道患者溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評(píng)分分析發(fā)現(xiàn)，每組患者的NIHSS評(píng)分均在溶栓后得到顯著改善，證明日間和夜間入院溶栓療效無(wú)差異，且綠色通道溶栓患者的ONT、ODT、DNT、入院至知情時(shí)間、知情至知情同意時(shí)間和知情同意至開始溶栓時(shí)間也無(wú)明顯晝夜差異，且各個(gè)時(shí)間段無(wú)論在日間還是夜間均在溶栓時(shí)間窗內(nèi)，其中最重要的指標(biāo)ONT也均在3 h左右，說(shuō)明晝夜綠色通道實(shí)施效果無(wú)差異。這與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院夜間仍有溶栓專家坐診，指導(dǎo)溶栓治療，綠色通道各項(xiàng)檢查和配套設(shè)施完善齊全有關(guān)，從而有效保障了夜間溶栓快速安全實(shí)施。因?yàn)閷?duì)于處于溶栓時(shí)間窗的患者，采取綠色通道溶栓制度的靜脈溶栓治療是首選方案。溶栓準(zhǔn)備時(shí)間的縮短，對(duì)溶栓的效果有重要影響，盡可能縮短ONT是溶栓治療的關(guān)鍵，隨著溶栓綠色通道制度的不斷完善，我國(guó)溶栓ONT等各項(xiàng)時(shí)間指標(biāo)得到縮短，極大地增加了靜脈溶栓的安全有效性[3]。

綜上所述，行綠色通道靜脈溶栓的急性腦梗死患者較未行靜脈溶栓治療的患者獲益更加明顯，且晝夜所影響的各項(xiàng)社會(huì)因素(如交通情況，工作環(huán)境，配套設(shè)施，醫(yī)務(wù)人員工作狀態(tài)等)和生理因素(如纖溶酶原激活物抑制物1，血壓變化，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的波動(dòng)等)均對(duì)綠色通道溶栓的效率無(wú)改變。因此，在我國(guó)24 h急診溶栓綠色通道制度需大力推廣。