王靜 陳紅 孫曉

[摘要]過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是一類由受體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)糖、脂質(zhì)代謝，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和動(dòng)脈粥樣硬化（AS）等疾病過(guò)程。PPARs可分為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），目前PPARγ的研究最為廣泛，PPARγ的翻譯后修飾主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化和小泛素相關(guān)修飾物化（SUMO化）等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ及其翻譯后的磷酸化修飾與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等疾病密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ；過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ磷酸化；動(dòng)脈粥樣硬化；糖尿病；腫瘤

[中圖分類號(hào)] R735.35 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（c）-0030-04

Research advances in peroxisome proliferator-activated receptor γ and related diseases

WANG Jing1 CHEN Hong1 SUN Xiao2 LOU Xian-zhi1 TONG Hao3 ZHANG Man1▲

1. Department of Internal Medicine， Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College， Liaoning Province， Shenyang 110024， China； 2. Department of Internal Medicine， Shenyang Maternal and Child Hospital， Liaoning Province， Shenyang 110121， China； 3. Department of Tissue Engineering， China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110003， China

[Abstract] Peroxisome proliferator-activated receptors （PPARs） is a class of receptor-activated transcription factors that regulate sugar， lipid metabolism， and participate in the body′s inflammatory response， apoptosis，and atherosclerosis （AS）.PPARs can be divided into peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα）， peroxisome proliferator-activated receptor β （PPARβ） and peroxisome probiferator-activated receptor （PPARγ）. Currently， PPARγ is the most widely studied， post-translational modification of PPARγ mainly includes phosphorylation， acetylation， ubiquitination and small ubiquitin-related modification （SUMO）. In recent years， it has been found that PPARγ and its phosphorylation modification is closely related to diseases such as atherosclerosis， diabetes and tumor.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor γ； Phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor γ； Atherosclerosis； Diabetes； Tumor

隨著社會(huì)的進(jìn)步，人們生活水平的提高，動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等慢性疾病的發(fā)病率逐年上升，目前已成為危害人類健康的重要疾病。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）屬于Ⅱ型核激素受體超家族成員[1]，1990年由Isseman首先在小鼠肝臟克隆發(fā)現(xiàn)，其分子量大約在55 kD，因其能被一類脂肪酸樣化合物-過(guò)氧化物酶體增殖物（PP）活化，因而得名。PPARγ的基本功能包括調(diào)節(jié)脂肪酸的儲(chǔ)存和糖代謝，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PPARγ及翻譯后的磷酸化修飾還具有多種生物學(xué)效應(yīng)，研究表明，PPARγ及其磷酸化在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、肥胖、糖尿病、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化方面亦發(fā)揮重要作用[2]。使得PPARγ及其磷酸化成為臨床醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究的熱點(diǎn)，并有望成為治療上述疾病的新的藥物靶點(diǎn)。本研究就PPARγ及其磷酸化修飾與疾病間的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PPARγ

1.1 PPARγ的結(jié)構(gòu)和分布

根據(jù)結(jié)構(gòu)的差異，PPAR可分為三種亞型：PPARα，PPARβ和PPARγ。PPARγ含有4個(gè)功能區(qū)（圖1），與N末端連接的A/B結(jié)構(gòu)域，與DNA結(jié)合相關(guān)的C結(jié)構(gòu)域、D結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)與C末端配體結(jié)合的E/F結(jié)構(gòu)域[3]。N端是非配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域（A/B區(qū)），亦稱為激活功能 1區(qū)（AF-1），主要負(fù)責(zé)PPARγ的磷酸化修飾；C區(qū)上70個(gè)左右的氨基酸序列構(gòu)成了DNA結(jié)合區(qū)（DBD），主要促進(jìn)靶基因啟動(dòng)子區(qū)PPARγ與反應(yīng)元件的結(jié)合；是PPARγ發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性的主要位置；D區(qū)將DBD與配體結(jié)合區(qū)相連，是輔助因子結(jié)合區(qū)域；E/F區(qū)，負(fù)責(zé)配體特異性及PPAR的激活從而增加靶基因的表達(dá)，又叫AF-2區(qū)。PPARγ的分布廣泛，在細(xì)胞內(nèi)，PPARγ在脂肪細(xì)胞中表達(dá)最廣泛，但其在平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞多種細(xì)胞中表達(dá)也相對(duì)較高[4]。在組織中，PPARγ主要在脂肪組織中表達(dá)，在結(jié)腸和盲腸黏膜中度表達(dá)，在骨骼肌和肝臟中表達(dá)較少。

PPARγ：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ；AF-1：非配體依賴的活化轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域；DBD：DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域；AF-2：配體依賴的活化轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域。

1.2 PPARγ的磷酸化修飾

PPARγ的翻譯后修飾包括磷酸化、乙酰化、泛素化等[5]，磷酸化是一種最常見(jiàn)的翻譯后修飾形式，由三磷酸腺苷（ATP）提供磷酸基，并在蛋白激酶的催化下完成，是PPARγ第一個(gè)被報(bào)道的修飾形式。PPARγ的磷酸化過(guò)程包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、細(xì)胞周期素依賴的蛋白激酶5（Cdk5）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ的功能及作用與翻譯后的磷酸化修飾密切相關(guān)，PPARγ的AF1區(qū)域由PPARγ1的絲氨酸82位點(diǎn)（Ser82）和PPARγ2的絲氨酸112位點(diǎn)（Ser112）活化MAPK來(lái)抑制PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性[6]。Ser112位點(diǎn)被MAPK磷酸化后，可以抑制PPARγ同配體的結(jié)合，從而降低PPARγ蛋白的活性。而PPARγ激動(dòng)劑可抑制PPARγ的磷酸化作用，因此，PPARγ相應(yīng)位點(diǎn)的磷酸化修飾與PPARγ的活性及功能密切相關(guān)。

2 PPARγ及其磷酸化修飾與疾病

2.1 PPARγ與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（athero sclerosis，AS）是一種慢性炎癥性的病理改變，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、外周血管病的主要病因。PPARγ作為一種與代謝相關(guān)的核受體轉(zhuǎn)錄因子，在血管硬化的病理發(fā)生過(guò)程中起重要作用[7-8]。PPARγ與動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性，有研究證明PPARγ能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，在巨噬細(xì)胞中敲除PPARγ可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。制造動(dòng)脈粥樣硬化模型后發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈中PPARγ與低密度脂蛋白膽固醇增高程度、動(dòng)脈粥樣硬化程度成負(fù)相關(guān)，加用PPARγ激活劑可以明顯減輕動(dòng)脈粥樣硬化的程度[10]。載脂蛋白E基因敲除小鼠（Apo-/-）使用PPARγ激動(dòng)劑，可減輕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，同時(shí)減少頸動(dòng)脈球囊損傷后頸動(dòng)脈內(nèi)膜的增生[11]。孔杰辰等[12]發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗塞患者體內(nèi)，PPARγ表達(dá)增多。脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展最重要的病因。PPARγ缺乏型新生小鼠在出生后不久即出現(xiàn)嚴(yán)重的脂肪代謝障礙[13]，HDL可能通過(guò)上調(diào)PPARγ/CD36途徑，增加脂多糖（LPS）刺激的炎性脂肪細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的攝取[14]。缺血再灌注損傷時(shí)可通過(guò)降低PPARγ的磷酸化來(lái)抑制PPARγ信號(hào)通路的激活。說(shuō)明PPARγ及其磷酸化與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

2.2 PPARγ與糖尿病

PPAR-γ及其磷酸化與糖尿病密切相關(guān)，可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)糖代謝。高血糖刺激作用下，髓核細(xì)胞中PPARγ的表達(dá)增加，并與葡萄糖濃度呈正比關(guān)系[15]。噻唑烷二酮（TZD）可增強(qiáng)2型糖尿病患者的胰島素作用[1]，使糖化血紅蛋白和空腹血糖均降低。在骨骼肌中，微小核糖核酸27-α（miR-27α）可通過(guò)抑制PPARγ損害胰島素作用，從而調(diào)控血糖[16]。PPARγ是胰島素作用的重要蛋白[17]，氨基末端激酶（JNK）是MAPK的家族成員之一，JNK通路可以通過(guò)調(diào)控PPARγ的表達(dá)，抑制胰島細(xì)胞的凋亡，改善胰島素抵抗[18]。甲狀腺激素受體相關(guān)蛋白3（Thrap3）在PPARγSer273磷酸化時(shí)可以直接與PPARγ相互作用，Thrap3/PPARγ復(fù)合物可能是2型糖尿病的有效治療靶點(diǎn)。這不僅讓研究者對(duì)PPARγ磷酸化有了新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)表明PPARγ的磷酸化修飾位點(diǎn)可能成為糖尿病新的治療靶標(biāo)。

2.3 PPARγ與腫瘤

最近的研究表明，PPARγ在受體激活條件下可參與多種與腫瘤相關(guān)基因的調(diào)節(jié)[19]。PPARγ在多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，包括胃癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌和乳腺癌等。PPARγ激動(dòng)劑和抑制劑抗腫瘤作用主要在其可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制血管生成及降低抗凋亡因子的表達(dá)[20-22]。在胃癌細(xì)胞中，PPARγ通過(guò)上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3從而誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]。羅格列酮通過(guò)抑制TLR4依賴性MAPK途徑，抑制食管癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[24-25]。在肝細(xì)胞癌（HCC）中PPARγ被下調(diào)，異位表達(dá)PPARγ可抑制HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性[26]。腎癌中，PPARγ激動(dòng)劑和抑制劑均可抑制腎癌細(xì)胞A498細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[27]。同時(shí)PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮與放射治療聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)放療的有效性，抑制腫瘤的局部增長(zhǎng)，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并延緩腫瘤復(fù)發(fā)[28]。但PPARγ在腫瘤發(fā)展中的作用可能也與PPARγ翻譯后磷酸化修飾有關(guān)。TZD阻斷Ser273磷酸化可增加DNA損傷的累積，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PPARγ Ser82/Ser84位點(diǎn)可以通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK/ERK）增加小鼠（Ser82）和人（Ser84）磷酸化在肝腫瘤中的表達(dá)[29]。人纖維肉瘤細(xì)胞中PPARγ Ser84（小鼠Ser112）有促進(jìn)細(xì)胞增殖作用[30]。在結(jié)腸癌中，促胃液素可以通過(guò)PPARγ磷酸刺激腫瘤細(xì)胞的增殖，如果磷酸化位點(diǎn)突變（Ser84）則可逆轉(zhuǎn)促胃液素的效應(yīng)。這表明PPARγ及其磷酸化修飾與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，提示其可能成為腫瘤治療的靶標(biāo)。

3討論

目前動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤的發(fā)病率不斷上升，已嚴(yán)重威脅人類健康，PPARγ與這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）可通過(guò)去乙酰化PPARγ抑制PPARγ的表達(dá)，從而延緩衰老，同樣PPARγ可以負(fù)反饋抑制SIRT1的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)衰老，因此筆者推測(cè)SIRT1與上述疾病也有一定關(guān)系，但目前研究較少。雖然目前PPARγ及其磷酸化的研究成果已為疾病的治療提供了新的思路，但有許多PPARγ的代謝通路和轉(zhuǎn)錄后修飾的蛋白酶所調(diào)控靶基因機(jī)制還不清楚。筆者相信，隨著研究的不斷進(jìn)展，PPARγ及其磷酸化作為疾病治療的靶標(biāo)的研究會(huì)逐步明確，并有望對(duì)這些疾病的預(yù)防和治療起到至關(guān)重要的作用。

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（收稿日期：2018-09-28 本文編輯：孟慶卿）