張顯怡，紀(jì)若云，蔡小麗，石 喻

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

MR 彈性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）是一項(xiàng)利用動(dòng)態(tài)機(jī)械波定量測(cè)量組織黏彈性質(zhì)的新技術(shù)，是目前評(píng)價(jià)肝纖維化效能最高的無創(chuàng)性方法之一[1-3]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的MRE 評(píng)價(jià)主要集中在病毒性肝炎，尚無MRE 評(píng)價(jià)非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）所致肝纖維化的報(bào)道。因此，本研究以病理結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)MRE 在NAFLD 中的診斷價(jià)值，并深入探討MRE 在NAFLD 中診斷纖維化分期的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究所有受試者均簽署知情同意書，同意進(jìn)行MRE 掃描或?qū)RE 掃描加入常規(guī)肝臟MRI 掃描中。正常組：招募醫(yī)學(xué)生及社會(huì)人員作為健康志愿者，血清學(xué)肝功能化驗(yàn)結(jié)果均正常，無相關(guān)既往肝臟疾病史，常規(guī)肝臟MRI 掃描正常，共20 例，男11例，女9 例，年齡40～65 歲。NAFLD 組：2014 年1月—2018 年5 月，回顧性收集我院經(jīng)臨床診斷的NAFLD 患者84 例，均行常規(guī)肝臟MRI 及MRE 掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無肝穿活檢結(jié)果（n=5）；②合并病毒性肝炎、惡性肝腫瘤或較大良性肝腫瘤影響MRE測(cè)量者（n=19）；③屏氣不良，儀器失連接（n=2），MRE 掃描或重建失敗者（n=1）。最終納入57 例患者，其中男35 例，女22 例，年齡45～64 歲（表1）。

1.2 儀器與方法

受試者掃描前禁食水6～8 h，掃描時(shí)采取臥位足先進(jìn)。采用GE 3.0T Signa Excite HD 超導(dǎo)型MR成像系統(tǒng)（GE Healthcare，Milwaukee，WI），8 通道相控陣Torsopa 體部線圈，常規(guī)序列包括橫斷面T1WI、T2WI 及T2WI 抑脂序列。MRE 掃描的主動(dòng)及被動(dòng)刺激器均由美國(guó)Resoundant 公司提供（Resoundant Inc.，Rochester，MN，USA），主動(dòng)刺激器置于掃描室外部，產(chǎn)生60 Hz 聲波，被動(dòng)刺激器直徑19 cm，置于右上腹部劍突下，兩者通過穿過墻體的塑料管連接。MRE 掃描全程由3 次屏氣完成（每次22 s）。MRE 后臺(tái)重建由操作臺(tái)自動(dòng)完成，掃描結(jié)束后即可完成，如重建圖像效果不佳則重新掃描，MRE 的檢查時(shí)間約為15～20 min。

表1 病變組患者基礎(chǔ)信息（）

表1 病變組患者基礎(chǔ)信息（）

注：APRI：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)。

1.3 圖像后處理

掃描結(jié)束后，MRI 操作臺(tái)利用包含X、Y、Z 軸3個(gè)方向信息的原始相位數(shù)據(jù)，通過直接反演擬合算法自動(dòng)生成彈性圖、幅度圖各32 層，使用MRE-LAB專用后處理軟件設(shè)置彈性圖的偽彩色（0～8 kPa），由兩名分別具有3 年及7 年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)后，在MRE 幅度圖上繪制感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），ROI 主要以幅度圖的解剖結(jié)構(gòu)為主，選擇幅度圖上的肝臟實(shí)質(zhì)部分，避免動(dòng)靜脈、膽管、肝臟頂部及底部層面、肝臟邊緣，ROI 會(huì)自動(dòng)復(fù)制到彈性圖及波形圖上，隨后得出肝臟的彈性值，最終彈性值為每名受試者所有ROI 層面的彈性平均值，以kPa 為單位。

1.4 病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

在取得肝臟活檢的病理切片標(biāo)本后，由兩名具有5 年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師根據(jù)Brunt 關(guān)于NAFLD 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)纖維化和炎癥反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果不一致者經(jīng)討論協(xié)商、重復(fù)評(píng)價(jià)后統(tǒng)一，纖維化程度分為5 級(jí)：F0，無纖維化；F1，門靜脈星狀腫大，但無分隔形成；F2，門脈擴(kuò)張伴顯著分隔形成；F3，大量隔膜形成，無肝硬化；F4，肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）分為輕、中、重度3 級(jí)。脂肪肝程度按鏡下脂肪含量百分比計(jì)算。

1.5 血清學(xué)檢查

采用NAFLD 纖維化評(píng)分（NAFLD fibrosis score，NFS）評(píng)估NAFLD 患者臨床肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)。NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損（有=1，無=0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計(jì)數(shù)（×109L-1）-0.66×白蛋白（g/dl）[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R（3.5.1）統(tǒng)計(jì)軟件包，連續(xù)性變量經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后，肝臟彈性值表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)和1、3 四分位數(shù)表示，分類變量表示為計(jì)數(shù)。采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)病變組與非病變組的彈性值差異，采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)彈性值在NAFLD 中各級(jí)肝纖維化程度的診斷效能，計(jì)算曲線下面積（Area under curve，AUC）、敏感度、特異度及診斷閾值。兩組AUC 比較采用Delong 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨著肝臟硬度的增加，彈性圖上肝臟實(shí)質(zhì)的顏色由藍(lán)色逐漸過渡到綠色、黃色及桔紅色（圖1～3）。NAFLD 患者彈性值較正常組顯著升高（分別為（4.05±1.70）kPa 和（1.97±0.43）kPa，P＜0.001）。肝臟彈性值與肝纖維化分期具有很強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.886，P＜0.001），與NASH 具有中度相關(guān)性（r=0.317，P＜0.01），與肝脂肪變百分比無相關(guān)性（r=0.103，P＞0.05）。F0 期患者中，NASH 患者彈性值（（2.80±0.33）kPa）較無NASH 患者（（2.09±0.10）kPa）顯著升高（P＜0.001）。

圖1 男，45 歲，NAFLD 病例。圖1a：幅度圖，由MRE 序列產(chǎn)生，類似于T1WI；圖1b：彈性圖，由后處理工作站經(jīng)直接反演擬合算法自動(dòng)得出，所測(cè)肝臟彈性值為2.53 kPa；圖1c：HE 染色，病理評(píng)分輕度炎癥，纖維化F1 期。Figure 1.Male,45 years old,NAFLD cases.Figure 1a:Magnitude,generated by MRE sequence,similar to T1WI,the edges of liver tissue become slightly blurred due to the impact of passive stimulator.Figure 1b:Elastogram,the measured liver stiffness is 2.53 kPa.Figure 1c:HE,mild inflammation,F1 stage.

肝臟彈性值評(píng)價(jià)NAFLD 各纖維化分期間均具有良好的鑒別能力，分別為≥F1：AUC=0.92（95%CI：0.84，0.99）；≥F2：AUC=0.94（95%CI：0.86，1.00）；≥F3：AUC=0.95（95%CI：0.90，1.00）；F4：AUC=0.99（95%CI：0.98，1.00）。NFS 診斷各肝纖維化分期具有較高的效能，分別為≥F1：AUC=0.74（95%CI：0.53，0.95）；≥F2：AUC=0.81（95%CI：0.68，0.93）；≥F3：AUC=0.85（95%CI：0.75，0.95）；F4：AUC=0.91（95%CI：0.82，1.00），與NAFLD 各纖維化分期間的AUC 比較P 值均小于0.05（Delong 檢驗(yàn)）（表2，圖4）。

3 討論

NAFLD 是非酒精刺激下肝臟脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟中過度積聚，是引起肝功能異常最常見的慢性肝臟疾病之一[6]。根據(jù)病情輕重分為單純性脂肪肝、NASH 及肝硬化，臨床中35%～65%的NAFLD 患者會(huì)出現(xiàn)明顯的肝纖維化癥狀，3%～15%的NAFLD 患者最終會(huì)發(fā)展為肝硬化[7]。超聲、CT 及傳統(tǒng)MRI 等影像學(xué)檢查手段對(duì)NAFLD 的肝脂肪含量診斷應(yīng)用較為成熟，但對(duì)NAFLD 合并炎癥、肝纖維化的診斷尚無公認(rèn)的令人滿意的方法。與超聲彈性成像相比，MRE 直接生成肝臟整體、客觀的彈性圖，既往研究證實(shí)MRE 具有十分良好的評(píng)估者間及評(píng)估者內(nèi)部測(cè)量一致性（ICC＞0.9）[8-9]，除此之外，MRE 具有MRI 檢查的優(yōu)勢(shì)，比超聲更加安全及簡(jiǎn)便，適合疾病的復(fù)查與對(duì)比。

表2 MRE 診斷不同纖維化分期NAFLD 的閾值、AUC、敏感度及特異度

NASH、NAFLD 合并肝纖維化與單純脂肪變性的鑒別對(duì)NAFLD 的臨床治療具有重要意義。在臨床中，NASH 的基本治療包括生活方式的改變（鍛煉和飲食），早期NASH 但不伴隨纖維化的患者可根據(jù)炎癥程度給予治療及改變生活方式；NASH 伴肝纖維化的患者，可采取更加積極的治療方式，比如減肥手術(shù)[10]。目前，臨床主要依靠肝穿刺活檢獲得的病理結(jié)果進(jìn)行診斷，鑒于肝穿的多重局限性，本研究為臨床提供了一種無創(chuàng)、可重復(fù)性高、患者依從性高的檢查手段。在F0 期患者中，NASH 患者彈性值（（2.80±0.33）kPa）較無炎癥患者（（2.09±0.10）kPa）明顯升高，證實(shí)了MRE 能鑒別單純性脂肪肝及早期脂肪性肝炎，且該過程在肝纖維化發(fā)生之前，有助于臨床及早發(fā)現(xiàn)隱匿性炎癥，從而進(jìn)行積極治療干預(yù)[11]。

圖4 MRE 診斷NAFLD 各級(jí)纖維化的AUC 分別為≥F1：AUC=0.92（95%CI：0.84，0.99）；≥F2：AUC=0.94（95%CI：0.86，1.00）；≥F3：AUC=0.95（95%CI：0.90，1.00）；F4：AUC=0.99（95%CI：0.98，1.00）。NFS 診斷NAFLD 各級(jí)纖維化的AUC 分別為≥F1：AUC=0.74（95%CI：0.53，0.95）；≥F2：AUC=0.81（95%CI：0.68，0.93）；≥F3：AUC=0.85（95%CI：0.75，0.95）；F4：AUC=0.91（95%CI：0.82，1.00）。Figure 4.The AUC of MRE diagnosis of NAFLD was:≥F1:AUC=0.92 (95%CI:0.84,0.99);≥F2:AUC=0.94 (95%CI:0.86,1.00);≥F3:AUC=0.95(95%CI:0.90,1.00);F4:AUC=0.99(95%CI:0.98,1.00).The AUC of NFS diagnosis of NAFLD was:≥F1:AUC=0.74(95%CI:0.53,0.95);≥F2:AUC=0.81(95%CI:0.68,0.93);≥F3:AUC=0.85(95%CI:0.75,0.95);F4:AUC=0.91(95%CI:0.82,1.00).

以往研究表明MRE 彈性值能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)病毒性肝炎患者的肝臟纖維化程度[2]，MRE 診斷各期纖維化程度的AUC 值均在0.9 以上。NAFLD 患者的肝臟病變?cè)缙谥饕灾|(zhì)堆積為主，隨后以炎癥浸潤(rùn)及肝纖維化為主[12]。與乙肝及丙肝不同，NAFLD 患者的肝纖維化診斷更具挑戰(zhàn)，一方面以脂肪肝為背景的病理改變是否影響彈性值的評(píng)價(jià)，另一方面脂肪肝患者體質(zhì)量更大，機(jī)械波的傳播更加困難。本研究證實(shí)了MRE 在脂肪肝患者中失敗率很低，僅3 例（共84 例）存在MRE 技術(shù)問題。MRE 診斷NAFLD各級(jí)纖維化的AUC 均在0.9 以上，且準(zhǔn)確率及特異度均高于0.8，較臨床上常用的NFS 效能更佳。因此，我們推測(cè)，脂肪肝并不影響MRE 評(píng)價(jià)NAFLD肝纖維化，病理證實(shí)的脂肪沉積不改變肝硬度，而肥胖并未造成MRE 失敗率增高。與超聲彈性成像在肥胖患者中的局限性相比，MRE 更適合用于NAFLD 患者的肝纖維化評(píng)價(jià)。

本研究局限性：①本研究各組病例數(shù)較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行前瞻性研究及臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)。②受試者的性別、體質(zhì)量指數(shù)、被動(dòng)刺激器拍板位置以及受試時(shí)間略有不同，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響尚需進(jìn)一步研究。③本次研究MRE 采用60 Hz 頻率，采用其他頻率是否具有更好的診斷準(zhǔn)確性有待考證[9，13]。

綜上，MRE 有助于臨床無創(chuàng)性診斷及評(píng)價(jià)NAFLD 肝纖維化分期。與血清學(xué)NFS 相比，MRE 是一種更加有效的預(yù)測(cè)肝纖維化的檢查方法。未來有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，采用MRE 多參數(shù)結(jié)果解析纖維化、炎癥及脂肪變等多種病理因素，并進(jìn)行臨床前瞻性干預(yù)實(shí)驗(yàn)，獲得更具臨床指導(dǎo)價(jià)值的影像證據(jù)。