夏文娟，梅曉冬，王學(xué)中

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院呼吸科，合肥230001；2.安徽省胸科醫(yī)院呼吸一科，合肥 230022）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、發(fā)作反復(fù)、病程長、致殘率及致死率高等特點(diǎn)，患者早期可出現(xiàn)咳嗽、咳痰等癥狀，隨著病情的進(jìn)展及肺功能的惡化，患者還可繼發(fā)喘息、氣短及呼吸困難等癥狀[1-2］。目前，COPD的臨床治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用的干預(yù)藥物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥、抗膽堿能藥物、抗生素等，但現(xiàn)有藥物的總體療效及患者預(yù)后欠佳，因此如何更好地改善COPD患者的臨床癥狀，成為目前臨床研究的難點(diǎn)之一[3］。阿奇霉素作為唯一的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可顯著減輕COPD患者氣道慢性炎癥，改善其免疫功能；同時(shí)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，長期口服小劑量阿奇霉素可改善COPD穩(wěn)定期患者肺功能，減少咳痰量，減輕呼吸困難，增加活動(dòng)耐受力，提高生活質(zhì)量[4-5］。近年來亦有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥綜合療法可顯著改善COPD穩(wěn)定期患者的營養(yǎng)狀況及肺功能，具有很高的臨床價(jià)值[6］。補(bǔ)肺活血膠囊是由黃芪、補(bǔ)骨脂、赤芍組成的中成藥，具有補(bǔ)肺固腎、益氣活血的功效，目前已被廣泛應(yīng)用于COPD的臨床治療[7］。本研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合小劑量阿奇霉素片對(duì)COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9］，咳嗽、咳痰、氣短癥狀輕微，且持續(xù)2周以上；（2）年齡≤70歲；（3）近1個(gè)月內(nèi)未使用過免疫增強(qiáng)劑或免疫抑制劑，近半個(gè)月內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素、氨茶堿等藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn):（1）肺結(jié)核、支氣管哮喘、COPD急性加重期（AECOPD）者；（2）合并呼吸衰竭、肺部感染者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并肝腎功能不全、肺源性心臟病、心力衰竭等嚴(yán)重全身性疾病者。

脫落標(biāo)準(zhǔn):（1）治療過程中依從性較差者；（2）中途退出本研究者；（3）失訪者。

1.2 研究對(duì)象

選取2014年6月－2018年2月安徽省胸科醫(yī)院收治的COPD穩(wěn)定期患者140例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各70例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度、合并疾病、吸煙/飲酒史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者或其家屬均知情，并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者入院后均行戒煙干預(yù)，并適當(dāng)予以止咳、化痰等對(duì)癥處理。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予以噻托溴銨粉霧劑[正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20060454，規(guī)格:18 μg（按噻托銨計(jì)）］1吸，每日1次+阿奇霉素片[輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H10960167，規(guī)格:0.25 g（25萬單位）］0.25 g，每周2次；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺活血膠囊（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字Z20030063，規(guī)格:每粒裝0.35 g）4粒，每日3次，兩組患者均連續(xù)治療180 d?；颊叱鲈汉?，臨床工作人員每周通過微信平臺(tái)或電話進(jìn)行隨訪，督促并統(tǒng)計(jì)其規(guī)律服藥情況，以確保其依從性。

1.4 療效評(píng)估

參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》判定兩組患者的療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9］——顯效:治療后患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀明顯減輕；有效:治療后患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀有所減輕；無效:治療后患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀無減輕甚至加重?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者治療前后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）以TriStar LB941型多功能酶標(biāo)儀（德國Berthold公司）檢測(cè)，相關(guān)試劑盒均由上海豐翔生物科技有限公司提供。（2）觀察兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括最大呼氣流量（PEF）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）。采用MasterScreen PFT System型肺功能儀（德國Jaeger公司）檢測(cè)。（3）觀察兩組患者治療前后COPD相關(guān)癥狀，包括AECOPD發(fā)作次數(shù)、6 min步行距離（6MWT）。（4）觀察兩組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s來表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

對(duì)照組患者有5例失訪、4例中途退出，最終有61例完成本研究；觀察組患者有2例失訪、1例中途退出，最終有67例完成本研究。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為92.54%，顯著高于對(duì)照組的80.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.4 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PEF、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PEF、FEV1、FEV1/FVC均顯著提高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）Tab 4 Comparison of lung function related indexes between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.5 兩組患者治療前后COPD相關(guān)癥狀比較

治療前，兩組患者AECOPD發(fā)作次數(shù)、6MWT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者AECOPD發(fā)作次數(shù)均顯著減少，且觀察組顯著少于對(duì)照組；6MWT均顯著延長，且觀察組顯著長于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后COPD相關(guān)癥狀比較（x±s）Tab 5 Comparison of COPD related symptoms between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且其血常規(guī)、肝腎功能等均未見明顯異常。對(duì)照組患者有1例皮疹，觀察組有2例輕度惡心，未予特殊處理，癥狀均自行消失。

3 討論

隨著煙草和生物燃料的持續(xù)使用以及人口老齡化進(jìn)程的加劇，我國COPD的患病率逐年上升，包鶴齡等[10］通過一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，我國≥40歲人群COPD的發(fā)病率為9.9%，且近20年來該類人群COPD發(fā)病率呈緩慢上升趨勢(shì)。2015年我國疾病預(yù)防控制中心全國死因數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，慢性呼吸系統(tǒng)疾病為第4位死因疾病，其中COPD約占90%，是我國中老年人死亡的主要原因之一[11］。既往臨床多重視AECOPD的診治，而忽略了對(duì)COPD穩(wěn)定期的病情控制，導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作，病情遷延不愈，進(jìn)一步加速其肺功能的惡化[12］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究強(qiáng)調(diào)，COPD穩(wěn)定期應(yīng)實(shí)施個(gè)體化治療，進(jìn)而達(dá)到減少臨床癥狀和并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量的目的[13］。目前有學(xué)者建議，COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)長期應(yīng)用小劑量阿奇霉素，以增強(qiáng)其免疫功能、加快體內(nèi)病原菌清除、降低肺部感染風(fēng)險(xiǎn)、改善肺部癥狀、加速肺泡修復(fù)[4］。相較于紅霉素、羅紅霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，阿奇霉素具有組織滲透性好、血藥濃度高、抗菌效果好等優(yōu)點(diǎn)，可降低患者血清炎癥因子（如IL-6、TNF-α等）水平，減輕氣道炎癥，調(diào)控呼吸道內(nèi)上皮細(xì)胞的凋亡[14］。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者治療后血清炎癥因子水平較治療前顯著下降，肺功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，AECOPD發(fā)作次數(shù)顯著減少，6MWT較治療前顯著延長，與Casas Méndez LF等[15］的研究結(jié)果基本一致。

補(bǔ)肺活血膠囊由黃芪、補(bǔ)骨脂、赤芍等3味藥材組成，被廣泛應(yīng)用于COPD患者的臨床治療[7］。其中，黃芪補(bǔ)益肺脾腎之氣，為君藥；赤芍通脈化瘀，補(bǔ)骨脂納氣平喘、溫腎助陽，均為臣藥；三藥共奏可達(dá)補(bǔ)肺固腎、益氣活血之功效[16］。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制核因子κB信號(hào)通路，并通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能來改善機(jī)體免疫功能，減輕支氣管黏膜的炎癥損傷；同時(shí)，黃芪具有較強(qiáng)的抗氧化作用，可減少氧自由基對(duì)呼吸道黏膜的損傷[17］。芍藥的主要活性成分為芍藥苷，徐飛等[18］研究顯示，赤芍及其活性成分能明顯減小COPD模型大鼠支氣管和肺小動(dòng)脈平滑肌的厚度，改善其氣流阻塞和氣道重塑，降低血清促炎因子水平，提高抑炎因子水平，延緩肺功能損傷的進(jìn)程。補(bǔ)骨脂的主要成分為黃酮、香豆素和萜酚類化合物，具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松、抗抑郁及保肝等活性[19］。

CRP可在機(jī)體受到感染時(shí)升高，是判斷早期炎癥的主要指標(biāo)；IL-6作為趨化因子，主要參與機(jī)體的炎癥與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)；TNF-α主要參與氣道的黏液分泌；三者與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；PEF、FEV1、FEV1/FVC均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組。這提示補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合小劑量阿奇霉素片可降低患者血清炎癥因子水平，改善其肺功能。此外本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組；兩組患者AECOPD發(fā)作次數(shù)均較治療前顯著減少，6MWT均較治療前顯著延長，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組。這提示補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合小劑量阿奇霉素片可顯著減輕患者的臨床癥狀，減少其急性加重發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，且效果優(yōu)于小劑量阿奇霉素單用。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組患者治療過程中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且血常規(guī)、肝腎功能等也未見明顯異常，提示加用補(bǔ)肺活血膠囊并未影響治療的安全性。

綜上所述，補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合小劑量阿奇霉素片可顯著降低COPD穩(wěn)定期患者血清炎癥因子水平，改善其肺功能，緩解其臨床癥狀，且安全性較高。但本研究樣本量較小，同時(shí)并未對(duì)所有患者進(jìn)行長期跟蹤隨訪，故本結(jié)論仍有待大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。