Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸及其工藝優(yōu)化

翁建清，周筱倩，張賽婷，伍智敏，梅安江，董術(shù)播，柯中爐

(臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化制藥研發(fā)中心，浙江 臺(tái)州 318000)

3,4-二甲氧基肉桂酸可作為抗帕金森伊曲茶堿藥物、抗腎上腺素藥艾司洛爾等中間體[1-3]。肉桂酸及衍生物的合成方法比較多，有Perkin法、Knoevenagel法、肉桂醛氧化法、苯乙烯-一氧化碳法等[4]。常用的是Perkin法與Knoevenagel法，Perkin法是肉桂酸制備最經(jīng)典的方法，常作為《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》教學(xué)項(xiàng)目之一。但Perkin法縮合反應(yīng)需要在回流下反應(yīng)，溫度較高(160～180℃)，易造成反應(yīng)物中的醛自身聚合、歧化等副反應(yīng)，從而使產(chǎn)率偏低等問題。而Knoevenagel法是將乙酸酐改為具有兩個(gè)吸電子基的活潑亞甲基丙二酸，并采用吡啶、哌啶等有機(jī)弱堿作為催化劑，此法較Perkin法反應(yīng)溫度較低、產(chǎn)率高、工藝簡單、產(chǎn)物純度好等優(yōu)點(diǎn)[5]。本文通過Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，并通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了工藝條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

LC-20A高校液相色譜(配紫外檢測器)，日本島津(Shimadzu)公司；WRS-2A數(shù)字熔點(diǎn)儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司；AVANCE Ⅲ型核磁共振波譜儀(500 MHZ)，瑞士布魯克(Bruker)公司；1260RRLC/500-MS離子阱液質(zhì)聯(lián)用儀，美國安捷倫(Agilent)公司；FT-IR200傅立葉紅外光譜分析儀，美國尼高力儀器公司；ZF-20D暗箱式紫外分析儀，上海顧村光電儀器廠；RE-2000B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠；DF101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司。

丙二酸、哌啶、吡啶、三乙胺、甲苯、鹽酸、氫氧化鈉、無水醋酸鉀，分析純，杭州化學(xué)試劑有限公司；3,4-二甲氧基苯甲醛，分析純，阿拉丁試劑(上海)有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)裝置如圖1，在100 mL三口燒瓶中加入丙二酸3.75 g(0.036 mol)、哌啶0.9 mL(0.009 mol)、干燥的吡啶15 mL，稱取3,4-二甲氧基苯甲醛4.99 g(0.03 mol)溶解到10 mL吡啶中并倒入到恒壓滴液漏斗當(dāng)中，加熱控溫在90℃，開始滴加3,4-二甲氧基苯甲醛的吡啶溶液，大約30 min滴加完畢，繼續(xù)在85～90℃下反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至100 mL單口燒瓶，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸干。

往燒瓶中加入10%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值約為8，中和3,4-二甲氧基肉桂酸成鈉鹽而溶于水中，然后加入適量活性炭，煮沸脫色后趁熱過濾，濾餅用少量蒸餾水洗滌2～3次。將濾液轉(zhuǎn)移到燒杯中，一邊攪拌一邊往燒杯里加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2～3，將燒杯放在在冰水浴中，進(jìn)行冷卻析晶約半小時(shí)，抽濾即得白色的3,4-二甲氧基肉桂酸粗品，粗品產(chǎn)率達(dá)到85.7%。粗品用95%乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得到4.76 g白色粉末，總收率為76.5%。熔點(diǎn)測定為180～183℃(文獻(xiàn)為181～184℃)。

圖1 實(shí)驗(yàn)裝置圖

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的選擇及用量

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、各催化劑0.009 mol，90℃下反應(yīng)2.5 h的條件下，考察了不同催化劑對反應(yīng)的影響，其結(jié)果見圖2。

圖2 不同催化劑對產(chǎn)品收率的影響

以醋酸鉀、三乙胺、哌啶和吡啶作為催化劑時(shí)都是以甲苯作為溶劑，從圖2可以看出，哌啶催化效果最好，醋酸鉀催化效果最差。原因是丙二酸的α-H比較活潑，在弱堿催化下，就能產(chǎn)生足夠的α位碳負(fù)離子，對底物苯甲醛衍生物進(jìn)行親核加成反應(yīng)生成中間體，再進(jìn)過消去反應(yīng)、脫酸反應(yīng)得到肉桂酸衍生物。但如果堿性太強(qiáng)如醋酸鉀，容易造成苯甲醛衍生物發(fā)生自身聚合、歧化反應(yīng)從而導(dǎo)致產(chǎn)率偏低。堿性較弱如吡啶催化效果也不理想。以吡啶直接作為溶劑、哌啶作為催化劑，產(chǎn)品收率得到較大地提升。是因?yàn)檫拎ぴ诜磻?yīng)中既作為溶劑，又作為縮合劑，有利于中間產(chǎn)物的脫水和脫酸反應(yīng)，從而提高了產(chǎn)率。

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、吡啶作溶劑，90℃下反應(yīng)2.5 h的條件下，考察了不同哌啶用量對反應(yīng)的影響，其結(jié)果見圖3。

圖3 催化劑的用量對產(chǎn)品收率的影響

從圖3可以看出，隨著哌啶用量的增加，產(chǎn)品收率也快速增加，但哌啶與3,4-二甲氧基苯甲醛物質(zhì)的量比達(dá)到0.30以上時(shí)，產(chǎn)品收率趨于穩(wěn)定。因此，哌嗪用量為3,4-二甲氧基苯甲醛的約0.3倍能得到比較理想的產(chǎn)率。

2.2 反應(yīng)物料配比對反應(yīng)的影響

在3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，90℃下反應(yīng)2.5 h的條件下，3,4-二甲氧基苯甲醛采用邊滴加邊反應(yīng)方式，考察了丙二酸與3,4-二甲氧基苯甲醛物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響，其結(jié)果見圖4。

反應(yīng)物物料配比對產(chǎn)品收率的影響也比較大，若3,4-二甲氧基苯甲醛過量，則過量的苯甲醛可能發(fā)生自身聚合、氧化等副反應(yīng)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，故一般以丙二酸適當(dāng)過量為宜。3,4-二甲氧基苯甲醛采用邊滴加邊反應(yīng)的方式，其目的也是為了保持丙二酸在反應(yīng)過程中大大過量，不僅能減少丙二酸的用量，而且能提高產(chǎn)品的質(zhì)量。增大丙二酸的用量，反應(yīng)的產(chǎn)率也隨之增大，但從圖4可以看出，丙二酸增大1.2倍以后，進(jìn)一步增大丙二酸的用量，反而使產(chǎn)品收率降低了。其主要原因是丙二酸比例增大，會(huì)降低堿性催化劑的催化效果。同時(shí)丙二酸用量增加也造成了丙二酸的浪費(fèi)。因此，丙二酸用量1.2倍比較合適。

圖4 反應(yīng)物料配比對產(chǎn)品收率的影響

2.3 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，反應(yīng)2.5 h的條件下，考察了不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，其結(jié)果見圖5。

圖5 反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響

由圖5可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高開始產(chǎn)品收率也快速提高，達(dá)到90℃左右，反應(yīng)比較完全，且產(chǎn)品收率也比較高。但進(jìn)一步升高溫度，產(chǎn)品收率就略有下降了，這是因?yàn)闇囟冗^高，尤其是在回流下反應(yīng)，發(fā)生的副反應(yīng)也增多，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量都降低。因此，反應(yīng)溫度定在90℃左右比較合適。

2.4 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，在90℃的條件下，考察了反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)品收率的影響，其結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)品收率的影響

由圖6可以看出，開始隨著反應(yīng)時(shí)間增加，產(chǎn)品收率也不斷提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于2.5 h后，產(chǎn)品收率變化比較小且程略微下降的趨勢。這可能是由于反應(yīng)時(shí)間延長，導(dǎo)致副反應(yīng)增加所致。因此，比較合適的反應(yīng)時(shí)間為2.5 h。

3 結(jié)論

本文通過Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸為原料、哌啶為催化劑、吡啶為溶劑，具有條件溫和、反應(yīng)溫度低、操作簡便、產(chǎn)品收率和質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。

通過單因素實(shí)驗(yàn)考察不同催化劑、催化劑用量、反應(yīng)物料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等對反應(yīng)的影響，綜合分析得出合成3,4-二甲氧基肉桂酸比較合適的條件為：n(丙二酸)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)為1.2、n(哌啶)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)為0.3、反應(yīng)溫度90℃、反應(yīng)時(shí)間2.5 h。在該條件下，經(jīng)過重結(jié)晶精制后產(chǎn)品總收率為76.5%，熔點(diǎn)為180～183℃(文獻(xiàn)為181～184℃)，通過HPLC分析產(chǎn)品純度達(dá)到99.2%(面積歸一法)。