朱靈芝　茹錦巖　俞慧君　葉建敏　陳秀芳　馮海英

[摘要] 目的 探討兒童生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素對(duì)特發(fā)性矮小癥的治療效果。 方法 回顧性分析2016年2月～2017年2月我科因特發(fā)性矮小癥就診的患兒45例;按治療方法分為對(duì)照組、觀察組1、觀察組2各15例，對(duì)照組為拒絕一切藥物治療者，觀察組1為采用兒童生長(zhǎng)貼治療的患兒;觀察組2為采用生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療的患兒，療程均為12個(gè)月。比較身高增長(zhǎng)值、遺傳身高、預(yù)測(cè)成年身高。 結(jié)果 對(duì)照組、觀察組1和觀察組2比較，身高增長(zhǎng)值分別為（3.87±1.25）cm、（7.93±1.53）cm、（10.20±1.97）cm，差異有顯著性（F=59.48，P<0.01）;遺傳身高分別為（156.80±4.94）cm、（156.07±3.97）cm、（156.13±4.58）cm，差異無(wú)顯著性（F=0.12，P>0.05）;成年預(yù)測(cè)身高分別為（155.73±3.31）cm、（164.80±5.24）cm、（167.87±5.68）cm，差異有顯著性（F=25.35，P<0.01）。 結(jié)論 兒童生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥可顯著增加患兒身高增長(zhǎng)值，提高其成年身高預(yù)測(cè)值。

[關(guān)鍵詞] 兒童生長(zhǎng)貼;重組人生長(zhǎng)激素;特發(fā)性矮小癥;身高增長(zhǎng)值

[中圖分類號(hào)] R725.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）10-0059-03

Therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in treatment of idiopathic short stature

ZHU Lingzhi1? ?RU Jinyan1? ?YU Huijun2? ?YE Jianmin2? ?CHEN Xiufang1? ?FENG Haiying2

1.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center（Group） Luqiao Hospital， Taizhou 318050， China; 2.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone on idiopathic short stature. Methods A retrospective analysis of 45 children patients with idiopathic short stature from February 2016 to February 2017 was carried out， according to the treatment method， they were divided into the control group， the observation group 1 and the observation group 2， with 15 cases in each group. The control group was those who rejected all medications. The observation group 1 was those who were given children's growth patch; the observation group 2 was those who were given growth patch combined with recombinant human growth hormone therapy. The treatment lasted for 12 months. The height growth， genetic height， and predicted adult height were compared. Results The control group， the observation group 1 and the observation group 2 were compared， and the height growth values were （3.87±1.25） cm， （7.93±1.53） cm， and （10.20±1.97） cm， respectively， and the difference was significant （F=59.48， P<0.01）; the genetic heights were （156.80±4.94） cm， （156.07±3.97） cm， （156.13±4.58） cm， respectively， and the difference was not significant （F=0.12， P>0.05）; the predicted adult heights were （155.73±3.31） cm， （164.80±5.24） cm， and （167.87±5.68） cm， respectively， and the difference was significant （F=25.35， P<0.01）. Conclusion Children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in the treatment of idiopathic short stature can significantly increase the height growth value and increase the predicted value of adult height.

[Key words] Children's growth patch; Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Height growth

特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）是指?jìng)€(gè)體身高低于同年齡、同性別、同種族兒童身高的平均值2SD 以上或低于第3 百分位，無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病或染色體異常的狀況，且生長(zhǎng)激素（GH）水平正常[1]。越來(lái)越多的證據(jù)[2-3]表明，促生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（GHRH-GH-IGF1）內(nèi)分泌軸的功能異?？赡芘cISS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前治療ISS的藥物主要為人重組生長(zhǎng)激素，且取得了顯著療效[4]。近年來(lái)，兒童生長(zhǎng)貼在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但臨床效果如何，目前文獻(xiàn)報(bào)道尚少。本研究選擇2016年2月～2017年2月臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院和路橋醫(yī)院兒童生長(zhǎng)發(fā)育門診通過(guò)兒童生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療ISS的臨床資料，探討兒童生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療ISS的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年2月～2017年2月臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心下屬兩家醫(yī)院（包括路橋醫(yī)院和恩澤醫(yī)院）生長(zhǎng)發(fā)育中心因矮身材就診的患兒45例，所有研究對(duì)象均符合2008年制定的《矮身材兒童診治指南》的兒童特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，年齡5～14歲，平均（7.27±1.57）歲;按治療方法分為對(duì)照組、觀察組1、觀察組2，各15例，對(duì)照組為因顧慮藥物副作用或經(jīng)濟(jì)原因拒絕一切藥物治療者，觀察組1為采用兒童生長(zhǎng)貼治療的患兒;觀察組2為采用生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療的患兒。對(duì)三組治療前后身高（height，Ht）、身高增長(zhǎng)值（height growth value，HGV）、預(yù)測(cè)成年身高（predicted adult height，PAH）進(jìn)行比較，同時(shí)與遺傳身高進(jìn)行比較。三組性別、年齡、骨齡、體重等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[6]

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）年齡5～14歲，骨齡片提示骨骺尚未閉合者;（2）符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的《矮身材兒童診治指南》ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（3）甲狀腺功能、肝腎功能等均正常;（4）骨齡正?；蜓舆t;（5）染色體無(wú)異常;（6）生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)示GH 峰值≥10 ng/mL;（7）胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGF-BP3）正常;（8）頭顱MRI 等檢查排除顱內(nèi)病變。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）患有遺傳或代謝性疾病或內(nèi)分泌疾病者;（2）患有骨骼疾病、慢性系統(tǒng)性疾病者;（3）有明顯、嚴(yán)重的心理、情感障礙，攝食異常者;（4）肝腎功能、甲狀腺功能異常者;（5）治療依從性差者或資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 自制生長(zhǎng)貼? 中藥主要包括黨參10 g、黃芪10 g、昆布5 g、牡礪5 g、薄荷腦5 g、甘草5 g等制成貼膏。穴位主要選擇神闕、足三里、涌泉等，每周1次，每次貼2～4 h，療程12個(gè)月。

1.3.2 生長(zhǎng)激素皮下注射治療[7]? 注射用重組人生長(zhǎng)激素[12 IU/（4.0 mg·瓶）];長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20063031）每周0.6～0.8 IU/kg，臨睡前皮下注射，療程12個(gè)月。治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血糖、胰島素、IGF-1、IGF-BP3顯示正常范圍。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 身高及身高增長(zhǎng)值? 身高（Height，Ht）、身高增長(zhǎng)值（height growth value，HGV）。

1.4.2 遺傳身高[8]與預(yù)測(cè)成年身高[9]? 男性患兒遺傳靶身高（即：父母中位身高）（cm）=（父親身高+母親身高+13）÷2，女性患兒遺傳靶身高（即：父母中位身高）（cm） =（父親身高+母親身高-13）÷2。預(yù)測(cè)成年身高（predicted adult height，PAH）：采用TW3法是根據(jù)中國(guó)兒童青少年BA測(cè)評(píng)軟件評(píng)價(jià)的BA值作對(duì)應(yīng)預(yù)測(cè)公式進(jìn)行。

1.4.3 安全性指標(biāo)? 治療期間觀察每3個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能、空腹血糖，觀察注射部位情況，每6個(gè)月復(fù)查骨齡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）形式表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn);多組間比較采用單因素方差分析，均數(shù)兩兩比較采用Least-Significant Difference法;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組身高與身高增長(zhǎng)值比較

三組治療前身高比較，差異無(wú)顯著性（F=0.12，P>0.05）;三組在治療12個(gè)月后Ht比較，差異有顯著性（F=3.78，P<0.05）;對(duì)照組12個(gè)月后有顯著增高（t=2.43;P<0.05），而觀察組1、觀察組2治療后較治療前身高增長(zhǎng)更明顯（t=4.66、4.24，P<0.01）;三組身高增長(zhǎng)值比較，差異有顯著性（F=59.48，P<0.01）;治療后Ht和HGV比較，觀察組1均顯著高于對(duì)照組（t=2.17、7.97，P<0.05）;治療后Ht和HGV比較，觀察組2與對(duì)照組差異更顯著（t=2.59、10.52，P<0.05）（表2）。

2.2 三組治療1年后成年預(yù)測(cè)身高和遺傳成年身高比較

三組遺傳身高比較，無(wú)顯著差異（F=0.12，P>0.05）;三組治療1年后預(yù)測(cè)身高比較，差異有顯著性（F=25.35，P<0.01）;遺傳身高與治療1年后預(yù)測(cè)身高比較，對(duì)照組無(wú)顯著性（t=0.49，P>0.05），觀察組1和觀察組2有顯著差異（t=5.14、6.23，P<0.01），三組預(yù)測(cè)身高兩兩比較，觀察組1顯著高于對(duì)照組（t=5.67，P<0.01）;觀察組2顯著高于對(duì)照組（t=7.15，P<0.01）（表3）。

2.3 不良反應(yīng)

三組均未出現(xiàn)甲狀腺功能異常，觀察組2有1例出現(xiàn)空腹血糖為6.20 mmol/L，暫時(shí)停藥后恢復(fù)正常，再次用藥血糖未升高。2例患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)膝部疼痛，考慮生長(zhǎng)痛，補(bǔ)充鈣劑后疼痛消失，余無(wú)其他不良反應(yīng)。

3 討論

特發(fā)性矮小癥為常見(jiàn)的兒童矮小類型，占矮小癥的60%～80%[10]。目前該病發(fā)病原因尚不明確，其出生體重、生長(zhǎng)激素水平均在正常范圍，在臨床上無(wú)進(jìn)行性病理性改變和生長(zhǎng)激素的缺乏[11]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，身材矮小癥對(duì)患兒心理影響和家庭負(fù)擔(dān)日益突出[12]，已成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。有研究指出ISS發(fā)病的主要原因可能為生長(zhǎng)激素不敏感[13]，也有研究認(rèn)為ISS可能為生長(zhǎng)激素受體發(fā)生基因突變[14]，使受體和配體的結(jié)合受到影響。目前臨床上最常使用的重組生長(zhǎng)激素主要通過(guò)促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，通過(guò)加速脂肪代謝、抑制糖原消耗來(lái)促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)和發(fā)育。蔣紅宇等[15]研究顯示，重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥可有效增加患兒生長(zhǎng)速度，對(duì)骨齡的增長(zhǎng)不明顯。本研究顯示，重組人生長(zhǎng)激素可顯著改善ISS兒童身高，顯著加速身高增長(zhǎng)，且成年預(yù)測(cè)身高顯著高于遺傳身高，提示重組人生長(zhǎng)激素可有效治療ISS，且治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。因此，推測(cè)重組人生長(zhǎng)激素治療ISS，不僅可補(bǔ)充GH分泌功能紊亂及自身結(jié)構(gòu)異常造成其分泌及作用不足，且可增加對(duì)GH受體刺激，增加肝臟IGF-1的分泌.促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)育。

近年來(lái)隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)的不斷開(kāi)發(fā)，中醫(yī)中藥在治療ISS應(yīng)用越來(lái)越廣泛[16]。中醫(yī)認(rèn)為矮小病因可歸咎為先天因素和后天因素。先天因素多由于父母精血虧虛而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，后天因素或因飲食不節(jié)[17]，或因罹患多種疾病，耗傷氣血、精髓，致使脈絡(luò)失養(yǎng)[18]，影響生長(zhǎng)發(fā)育;或因久病致脾腎虧虛，氣血不足，不能滋養(yǎng)腦髓所致[19]。治療關(guān)鍵是益腎扶脾[20]。劉建忠等[21]研究顯示，采用扶陽(yáng)罐溫灸法治療腎虛矮小癥雄性大鼠，可以改善和促進(jìn)大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育。本研究結(jié)果也顯示，兒童生長(zhǎng)貼可提高身高增長(zhǎng)值，成年預(yù)測(cè)身高顯著高于遺傳身高，且高于對(duì)照組。提示生長(zhǎng)貼可加速骨骼增長(zhǎng)。推測(cè)生長(zhǎng)貼通過(guò)刺激穴位，提高血清中生長(zhǎng)激素濃度，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)。

綜上所述，特發(fā)性矮小癥受多因素的影響，兒童生長(zhǎng)貼聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療可顯著提高特發(fā)性矮小癥兒童身高增長(zhǎng)值，提高成年預(yù)測(cè)身高，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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