孟琳非 黃偉健 酆孟潔

摘要：慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、支氣管哮喘、支氣管擴張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)節(jié)病、塵病和慢性肺曲霉菌病等。這些疾病具有不同的臨床表型，同一治療方案對不同表型的療效可能存在很大區(qū)別，因此準確分析表型對制定個體化治療方案意義重大。聚類分析是依據(jù)研究對象距離遠近與相似程度的差異，將它們分成不同亞型的統(tǒng)計學方法。近年來，學術(shù)界發(fā)現(xiàn)聚類分析可用于包括慢性肺部疾病在內(nèi)多種疾病的表型研究。本文對慢性肺部疾病表型的聚類分析研究作一綜述，總結(jié)出該類疾病表型研究的進展和聚類分析的常用研究策略。

關(guān)鍵詞：聚類分析;慢性肺部疾病;表型研究;慢性阻塞性肺病;支氣管哮喘;支氣管擴張;間質(zhì)性肺疾病;曲霉菌病

中圖分類號：R563? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.015

文章編號：1006-1959（2019）07-0044-05

Abstract：Chronic lung diseases include chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， bronchial asthma， bronchiectasis， interstitial lung disease， pulmonary sarcoidosis， dust disease， and chronic pulmonary aspergillosis. These diseases have different clinical phenotypes， and the efficacy of the same treatment regimen for different phenotypes may vary greatly， so accurate analysis of the phenotype is of great significance for the development of individualized treatment options. Cluster analysis is based on the differences in distance and similarity of the subjects， and they are divided into statistical methods of different subtypes. In recent years， academic circles have found that cluster analysis can be used for phenotypic studies of a variety of diseases including chronic lung diseases. This article reviews the cluster analysis of chronic lung disease phenotypes， and summarizes the progress of phenotypic research and the commonly used research strategies for cluster analysis.

Key words：Cluster analysis;Chronic lung disease;Phenotypic study;Chronic obstructive pulmonary disease;Bronchial asthma;Bronchiectasis;Interstitial lung disease;Aspergillosis

慢性肺部疾病是呼吸系統(tǒng)常見疾病，主要包括慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）、支氣管哮喘、支氣管擴張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)節(jié)病、塵肺和慢性肺曲霉菌病等[1]，高居人類死因的第5位[2]，一直都是呼吸病學的學術(shù)熱點[3]。研究表明，很多慢性肺部疾病都具有異質(zhì)性， 其發(fā)病機制復雜多變，病理生理改變和臨床表現(xiàn)也存在多樣性，即使相同的治療策略對同一種疾病可能產(chǎn)生不同的療效[4]。因此，個體化精準評估是疾病診治的關(guān)鍵。表型（phenotypes）是指生物體的可觀察特征，是基因型和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果;也是能將生物體分成不同獨立類群的依據(jù)[5]。在表型研究的基礎(chǔ)上，進一步探索疾病發(fā)病機制、發(fā)現(xiàn)精準的治療靶點，從而取得更好的療效。聚類分析是一種方便、簡單、實用的統(tǒng)計學方法，現(xiàn)已被用于多種疾病的表型分析[6，7]。慢性肺部疾病中的COPD、哮喘和支氣管擴張等疾病已經(jīng)有大量的聚類分析研究，并對這些疾病的認識也取得了很大的進展[8-10]。本文對近年來慢性肺部疾病表型的聚類分析研究作一綜述，以期更好地認識疾病本質(zhì)提供指導和幫助。

1表型與聚類分析

1.1表型及其研究價值? 表型，是指生物體的可見特征，包括日常臨床工作能直接觀察到的特征、日常診療工作難以捕捉而需要通過實驗室手段才能獲取的分子生物學特征，以及從功能學和病理學定義的疾病特征（也稱為疾病的內(nèi)在表型，簡稱為內(nèi)因型）。疾病表型分類的最終目的是實現(xiàn)疾病的個體化治療，為疾病個體化治療尋找新的方向[11]，多維的表型分類法不僅能認識到疾病臨床表型的分類，還能深入到炎癥和分子表型的分類。因此，基于疾病特定表型，準確地尋找到疾病原因和治療靶點制定個體化治療方案，從而實現(xiàn)精準化治療。

1.2聚類分析? 聚類分析是根據(jù)“物以類聚”的原理對樣品或指標進行分類的一種多元統(tǒng)計方法，是對大量的樣品或數(shù)據(jù)進行探究，并按各自特性進行合理分類，是一種探索性研究。聚類分析包括多種算法，目前大致分為以下幾類：層次聚類法、劃分聚類法、基于密度法、基于網(wǎng)絡法及基于模型法[12]。聚類算法對聚類結(jié)果影響較大，算法的選擇需要根據(jù)數(shù)據(jù)的類型、聚類的目的和應用來決定[13]。慢性肺部疾病研究中最常用的聚類方法主要有層次聚類法[14]和劃分聚類法，其中K-means法是最常用的劃分聚類法之一[15]。同樣，聚類指標的選擇是聚類分析的重點和難點，主要是因為在最開始分析時無法確定所選變量與表型分類是否相關(guān)，而且變量并非越多越好，無關(guān)變量的存在可能會影響發(fā)現(xiàn)真實分類，有候甚至會引起嚴重的錯分，所以研究者在聚類分析之前，應盡量從專業(yè)的角度刪去對分類不起作用的變量。此外，還可以借助單因素方差分析和主成分分析，在聚類分析前對數(shù)據(jù)進行降維處理，進行變量篩選。

慢性肺部疾病表型的聚類分析策略包括以下步驟：首先明確研究目的;其次根據(jù)目的收集所需要的臨床數(shù)據(jù);然后再選擇合適的聚類分析方法進行統(tǒng)計分析，獲得候選表型;最后結(jié)合實際結(jié)果，利用專業(yè)知識對聚類的結(jié)果進行解讀，獲得最終的疾病表型特征。由于每種聚類方法各有優(yōu)缺點，即可單獨使用某種聚類方法，也可多種算法聯(lián)合使用，例如將分層聚類和K-means聚類聯(lián)合起來，又稱為兩步算法：第一步，使用分層聚類方法進行分層聚類分析，以生成樹狀圖，用于估計群體內(nèi)可能聚類的數(shù)量;第二步用K-means分析選擇最具代表性的模型?？傊?，表型研究有助于明確疾病發(fā)展機制，有助于制定個體化治療方案。

聚類分析是一種將數(shù)據(jù)所研究的對象進行分類的統(tǒng)計方法，按其內(nèi)在規(guī)律進行合理的分類，縮小主觀判斷所造成的誤差，使分析結(jié)果更具客觀性。聚類分析已經(jīng)有了很長的研究歷史，其重要性已經(jīng)越來越受到人們的肯定，并且已廣泛地應用于各種疾病的診療中[14，15]。

2慢性肺部疾病與聚類分析

2.1 COPD與聚類分析? COPD是一種以氣流受限為特征，不完全可逆性，呈進行性發(fā)展的慢性肺部疾病，2030年將成為人類第3大死亡原因[16]。COPD具有明顯的異質(zhì)性，采取個體化治療方案具有重要意義[17， 18]。COPD患者依據(jù)第一秒用力呼氣容積（FEV1）值的高低進行簡單分類，但此方法無法精準治療、改善預后。2011年COPD全球倡議（GOLD）提出：根據(jù)癥狀、肺功能分級和急性加重風險的不同，COPD患者可分為以下4組[19]：癥狀較輕的低危組、癥狀較重的低危組、癥狀較輕的高危組和癥狀較重的高危組。GOLD分類法較依據(jù)FEV1分類法能更好地反映COPD的異質(zhì)性，有助于制定個體化治療方案，但該方法并未考慮患者年齡、并發(fā)癥、實驗室指標等因素，對未來急性加重的風險無法精確判斷。因此，GOLD分類法在反映COPD異質(zhì)性方面仍然存在局限性。

COPD聚類分析具有以下優(yōu)勢[20]：①呼吸科醫(yī)生可以前瞻性地收集臨床數(shù)據(jù)，再對臨床資料進行篩選;②所有納入的COPD患者，診斷可基于GOLD標準;③收集的臨床資料范圍廣泛;④所使用的的統(tǒng)計學方法是不急于任何先驗假設的無偏分析。目前，學術(shù)界通過聚類分析已經(jīng)確定了COPD發(fā)展機制和共病表型[21]。因此，患者在年輕的時候認識到疾病表型并且積極地進行治療疾病對預后有著重要意義。在臨床中，通過聚類分析方法對COPD進行表型研究，對COPD患者的個性化治療具有指導意義 [13]，如頻繁加重型COPD需要抗炎治療、哮喘-COPD重疊型吸入表面激素效果更好、而很少發(fā)生急性惡化型則只需要吸入支氣管擴張劑[22， 23]。同樣，在科研中，表型的研究有助于在臨床試驗中對較為均一的患者群進行選擇研究，這也是機制研究的基礎(chǔ)[24]。

COPD聚類分析的方法，包括單種聚類方法分析和多種聚類方法聯(lián)合分析法。例如Kilk K等[25]使用層次聚類法對COPD患者的臨床特點、實驗室檢測結(jié)果進行表型研究。而Haghighi B等[13]聯(lián)合使用了3種聚類分析方法，包括層次聚類、K-means和基于模型法，對未戒煙的COPD患者進行聚類分析研究，并比較了三種方法的優(yōu)劣情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用K-means可以更好的實現(xiàn)分類，同時提出了4種表型分類：第1種，具有相對正常的氣道結(jié)構(gòu);第2種，表現(xiàn)為功能性小氣道疾?。╢unctional small airway diseases，fSAD）和氣道壁厚度增加;第3種，表現(xiàn)出fSAD的進一步增加，但氣道壁厚度和氣道直徑減小;第4種，fSAD和肺氣腫顯著增加。變量的選擇對聚類分析結(jié)果具有重要作用，COPD表型研究中僅僅使用聚類分析是不夠的，因此有研究者借助單因素方差分析和主成分分析等統(tǒng)計方法對變量進行選擇。Raherison C等[26]對COPD合并癥進行聚類分析前，采用主成分分析對變量進行篩選，把可能相關(guān)的變量轉(zhuǎn)化成彼此獨立的變量，即主成分，以主成分為基礎(chǔ)進行聚類分析，該研究納入1584例患者，最終將COPD合并癥分為5種表型：第1種為心臟問題;第2種為較少的合并癥;第3種為代謝綜合征，呼吸暫停和焦慮抑郁;第4種為營養(yǎng)不良和骨質(zhì)疏松癥;第5種為支氣管擴張。

2.2支氣管哮喘與聚類分析? 支氣管哮喘（哮喘）以慢性氣道炎癥為特征，伴有可變性氣流受限的呼吸道疾病，這種慢性炎癥導致了氣道高反應性的發(fā)生和發(fā)展，同時哮喘也是一種異質(zhì)性疾病[27]。依據(jù)哮喘發(fā)作情況分為急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期，其中急性發(fā)作期根據(jù)病情嚴重程度進一步分為：輕度、中度、重度和危重度，而慢性持續(xù)期根據(jù)臨床控制水平分為臨床控制、部分控制和未控制[28]。以上分類方法簡單明了，但不能很好地反映哮喘的異質(zhì)性，近年來聚類分析對哮喘的表型分析解決了這一問題，為個體化治療提供了新的思路。

聚類分析可以全面收集哮喘患者臨床資料，例如吸煙史、臨床癥狀、機體特應性、胸片、肺功能、胸部CT、過敏原、實驗室檢查結(jié)果、呼出氣一氧化氮測定等指標，從而對患者的呼吸道炎癥類型及病情輕重進行正確評估，從而選擇合理的治療方案。呼吸道嗜酸性粒細胞炎癥較重的COPD患者增加吸入性糖皮質(zhì)激素的劑量，甚至使用全身激素;肺氣腫表型COPD患者對吸入性糖皮質(zhì)激素的反應較差，而使用長效β2激動劑、長效抗膽堿能藥物、肺減容手術(shù)等，均可得到較好的治療效果[29]。

對于哮喘的聚類分析與COPD類似，可以使用單種分析方法，也可使用聯(lián)合分析方法[30]。Moore WC等[31]選取628個與哮喘有關(guān)的指標對726例重度哮喘患者采用了層次聚類法，最終分為5種臨床表型：第1種（n=110），輕度特應性哮喘;第2種（n=321），輕-中度特應性哮喘;第3種（n=59），遲發(fā)型非特應性哮喘;第4種（n=120），重度特應性哮喘;第5種（n=116），重度氣流受限固定的哮喘。采用兩步算法，有利于聚類建模的變量，以及對哮喘表型特征的識別。Kim MA等[9]使用兩步算法對韓國259例成人哮喘患者進行聚類分析，將其分為4種哮喘表型：第1種，肺功能受損的早發(fā)性特應性哮喘;第2組，肺功能受損的遲發(fā)型非特應性哮喘;第3組，肺功能嚴重受損的早發(fā)性特應性哮喘;第4組，肺功能保存良好的晚發(fā)性非特應性哮喘。Serrano-Pariente J等[32]對近致命性哮喘（Near-Fatal Asthma，NFA）采用了兩步算法，利用聚類分析確定了NFA中特定哮喘表型，對防止未來嚴重哮喘發(fā)作有重要意義。在哮喘聚類分析中也會出現(xiàn)變量選擇難題，對變量進行主成分分析確定有用的變量，再進行聚類分析，可提高聚類分析結(jié)果的可靠性。Sendin-Hernandez MP等[33]對224例過敏性哮喘進行聚類分析，納入了54個變量，通過對變量進行主成因分析，縮小了變量的數(shù)量，篩選出有意義的變量，最終采用19個變量進行聚類分析，將其分為3種聚類：第1種，由間歇性或輕度持續(xù)性哮喘患者組成，無哮喘或鼻炎家族史，總IgE水平最低;第2種，由輕度哮喘患者組成，有家族史，總IgE水平為中等水平;第3種，由中度或重度持續(xù)性哮喘患者組成，使用皮質(zhì)類固醇和長效β激動劑治療，總IgE水平最高。

2.3支氣管擴張與聚類分析? 支氣管擴張癥是一種繼發(fā)于急、慢性呼吸道感染和支氣管阻塞后，反復發(fā)送支氣管炎癥、導致支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞、引起支氣管異常和持久性擴張的疾病[34]。支氣管擴張癥的分類方法包括：根據(jù)臨床癥狀進行分類，以咯血為唯一臨床表現(xiàn)定義為干性支氣管擴張，以咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn)定義為咳嗽咳痰型支氣管擴張[35];根據(jù)影像學進行分類，包括囊狀型支氣管擴張、柱狀型支氣管擴張、曲張型支氣管擴張和混合型支氣管擴張。鑒于支氣管擴張患者的異質(zhì)性，通過聚類分析對支氣管擴張進行表型研究，可以更好地指導疾病治療和預后。

支氣管擴張癥合并COPD已成為重要的臨床表型[36]。用聚類分析對支氣管表型的研究更加有利于支氣管擴張癥合并COPD表型的診斷，減少慢性支氣管感染、呼吸道癥狀的損害（咳嗽和痰液）和惡化，改善患者生活質(zhì)量。Guan WJ等[10]使用層次聚類法對我國148例支氣管擴張癥患者進行了表型分析，將其分為4種臨床表型：第1種，輕度和特發(fā)性支氣管擴張;第2種，感染后支氣管擴張，患者癥狀持續(xù)時間最長，疾病嚴重程度較高，肺功能較差;第3種，嚴重的支氣管擴張，其癥狀持續(xù)時間較短且多為特發(fā)性支氣管擴張的老年患者;第4種，中度支氣管擴張的老年患者。支氣管聚類分析研究方法大致同COPD和哮喘一致。Aliberti S等[37]對1145例歐洲的支氣管擴張癥患者進行聚類分析，使用主成分分析對變量進行篩選，再采用層次聚類法。其結(jié)果顯示，支氣管擴張癥患者可分為4種臨床表型：第1種，銅綠假單胞菌定植型，占16%;第2種，其他細菌定植型，即除銅綠假單胞菌以外的其他細菌在患者呼吸道內(nèi)定植的類型，占24%;第3種，慢性咳痰型，占33%;第4種，干性支氣管擴張癥型，占27%。

2.4其他慢性肺部疾病與聚類分析? 間質(zhì)性肺病是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)和病理特點，美國胸科學會和歐洲呼吸學會將間質(zhì)性肺病分為四大類，分別是已知原因的間質(zhì)性肺病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肉芽腫性間質(zhì)性肺病和其他罕見的間質(zhì)性肺病。間質(zhì)性肺疾病包括兩百余種，既有臨床常見病，也包括臨床少見病，且大部分疾病病因尚不明確。

Adegunsoye A等[38]采用分層聚類法對770例間質(zhì)性肺疾病受試者進行了研究，將其分為4種不同的臨床表型：第1種，用力肺活量（FVC）和肺對一氧化碳（DLCO）的擴散能力最佳，該表型以年輕、肥胖女性白人為主;第2種，抗核抗體滴度偏高，F(xiàn)VC最差，主要集中在年輕、非洲裔美國女性;第3種，有肺氣腫病史，F(xiàn)VC與DLCO居中，該表型同樣以老年白人男性吸煙者為主;第4種， DLCO最差，老年白人男性吸煙者最為常見。Wang Y等[39]使用層次聚類，將特發(fā)性肺纖維化（IPF）分為6個臨床表型，分別用C1～C6表示：C1和C2表示肺功能輕微下降;C5和C6表示肺功能顯著下降;C3和C4表示其肺功能呈中間變化。IPF表型與疾病嚴重程度和肺功能下降有關(guān)，通過聚類分析可以確定新的候選基因，這些基因可以作為IPF的潛在生物標志物。

曲霉屬是腐生真菌的一大類，肺曲霉病約占全部曲霉病的80%，表現(xiàn)復雜多變，缺少公認的分類。慢性肺曲霉?。–PA）是曲霉菌中的一種，其是一種復雜的疾病，涉及各種潛在病癥和危險因素，臨床和放射學特征，自然病史等[40]。未治療的CPA患者5年死亡率高達≥50% [41]。最近，有研究提出CPA包括單純性曲霉菌病，慢性空洞肺曲霉菌病（CCPA）和慢性壞死性肺曲霉菌?。–NPA）[40]，其中CCPA和CNPA在臨床、放射學和組織學都存在部分重疊。Godet C等[42]利用聚類分析法中的層次聚類法對CAP進行表型研究，該研究并沒有根據(jù)其臨床綜合表現(xiàn)、生物學和放射學特征來識別CPA患者的表型，而是納入127例CPA患者進行回顧性分析，確定了慢性進行性肺曲霉菌病這一表型，此表型包括了CCPA和CNPA。目前，CAP的聚類分析研究較少，需加大樣本量研究。

3展望

聚類分析法有助于對慢性肺部疾病進行表型分類，為制定個體化的精準治療提供幫助。但從統(tǒng)計學意義到臨床意義還有很長的一段距離，還需要更多的預后研究對聚類分析法的結(jié)果加以證實。聚類分析的結(jié)果存在一定的局限性，未來需進一步展開表型的驗證研究，研究疾病的發(fā)生機制，以期尋找更加有效的治療策略。

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收稿日期：2019-2-20;修回日期：2019-3-1

編輯/杜帆