余世紀 謝勇麗 蘇曉清

摘要：糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一。確切發(fā)病機理較復(fù)雜，目前尚未闡明。傳統(tǒng)的DN診斷標記物為：血清尿素氮、肌酐、尿蛋白、腎小球濾過率等，目前臨床中DN患者多數(shù)因未及時干預(yù)血糖波動或治療不當(dāng)可致終末期腎病，導(dǎo)致腎臟病理損害不可逆，并大幅提高醫(yī)療費用，故對于早期診斷DN挑戰(zhàn)很大。目前研究發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)生物標記物：血清VDBP、IL-8、sTWEAK與尿VDBP皆有可能成為DN早期診斷的可靠檢驗指標。本文就上述生物標志物早期診斷DN進展做一綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病;早期診斷;生物標志物

中圖分類號：R587.2;R692? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.013

文章編號：1006-1959（2019）09-0038-03

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is one of the most common and serious complications of diabetes. The exact pathogenesis is more complicated and has not yet been elucidated. The traditional DN diagnostic markers are： serum urea nitrogen， creatinine， urinary protein， glomerular filtration rate， etc. At present， most of the DN patients in the clinic are not affected by blood glucose fluctuations or improper treatment can cause end-stage renal disease， leading to renal pathological damage. It is irreversible and greatly increases medical expenses， so it is very challenging for early diagnosis of DN. At present， it is found that there are related biomarkers： serum VDBP， IL-8， sTWEAK and urinary VDBP may be reliable indicators for early diagnosis of DN. This article reviews the progress of early diagnosis of DN in biomarkers.

Key words：Diabetic nephropathy;Early diagnosis;Biomarkers

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，是由腎小球和管狀結(jié)構(gòu)及其功能改變引起的一種進行性腎臟疾病，是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一[1]。糖尿病的確切病理生理機制尚不清楚，但已經(jīng)證明炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激都是其發(fā)生發(fā)展的重要因素;糖尿病患者高血糖長期失控可導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥[2，3]，主要腎臟病理改變?yōu)槟I小球肥大，系膜基質(zhì)擴張，基底膜明顯增厚，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化，進一步形成ESRD[4]。因此良好的血糖控制可以延緩腎臟病變惡化，減少ESRD的發(fā)生。

微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）作為目前臨床中DN的診斷指標，其早期診斷DN敏感性和特異性仍不佳，且MA還可能在其他疾病如高血壓、炎癥、心血管等疾病中出現(xiàn)[5，6]。對于早期診斷和評估DN的疾病進展，目前具有更好敏感性和特異性的診斷標準，仍未達成一致。DN的臨床診斷與組織學(xué)特征密切相關(guān)，盡管目前臨床上腎臟穿刺術(shù)相對較安全，但仍為一種侵入性檢查方法，且存在一定臨床風(fēng)險。故鑒于其診斷特異性較低，發(fā)現(xiàn)新的無創(chuàng)的早期診斷DN的生物標志物至關(guān)重要。目前臨床中DN患者治療宜早期診斷、早期干預(yù)血糖波動;當(dāng)出現(xiàn)MA均已存在腎臟損害，導(dǎo)致疾病發(fā)展不可逆，失去早期治療價值，導(dǎo)致腎功能進一步惡化，故早期診斷DN極大有利于疾病管理，延緩DN進展。

1維生素D結(jié)合蛋白

維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）為gc-球蛋白，是一種58 kDa糖蛋白，作為血漿維生素D及其代謝物的主要載體蛋白，支持活性1，25-二羥維生素D[1，25（OH）2D]及其前體25-羥維生素D [25（OH）D]的生物利用度，最重要的作用是維持維生素D的生物活性[7，8]。VDBP作為25-（OH）VitD3/VDBP復(fù)合物被巨噬細胞介導(dǎo)的內(nèi)吞作用重新吸收，并被近端小管上皮細胞分解代謝，有助于降低其尿排泄水平[9]。糖尿病患者大多在正常蛋白尿情況下已經(jīng)出現(xiàn)腎小管的損害，且臨床上已經(jīng)證明尿VDBP的排泄與管狀功能障礙有關(guān)。據(jù) Mirkovic' K等[10]發(fā)現(xiàn)大鼠蛋白尿腎病模型中腎損傷后早期尿VDBP排泄增加，并與獨立于蛋白尿的小管間質(zhì)炎癥和纖維化有關(guān)。最近相關(guān)研究表明[11，12]，1型糖尿?。═1DM）或2型糖尿?。═2DM）伴正常蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿患者尿VDBP均增高，但因缺乏大量實驗證據(jù)支持，暫不能明確其早期診斷意義。Shoukry A等[13]研究表明，DN患者尿VDBP隨著腎損傷的嚴重程度增高而增加，與腎小管和炎癥標志物相關(guān)。同時與健康對照組比較，隨尿蛋白逐漸升高，DN患者的尿VDBP水平顯著升高，且呈正相關(guān)。根據(jù)Kalousova M等[14]的推測，盡管尿VDBP增加，但同時血清VDBP亦有所增加，這一發(fā)現(xiàn)表明血清VDBP增加可作為尿VDBP升高的一種代償機制。糖尿病患者的特點為低度慢性全身炎癥，DN患者一定程度上因體內(nèi)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血清VDBP水平提高，亦為對促炎性狀態(tài)的反應(yīng)[15，16]。故臨床中血清、尿VDBP檢測有望作為糖尿病腎病早期診斷的生物標志物。

2血清白介素8

慢性炎癥反應(yīng)在DN的發(fā)展中有重要作用，糖尿病患者長期血糖波動，可引起微血管炎性反應(yīng)和纖維化的形成，促炎細胞因子和由白細胞分泌的多種趨化因子可直接引導(dǎo)后者進入腎臟，觸發(fā)一種新的循環(huán)炎癥反應(yīng)，形成過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[17]，加重腎臟損害。Hidalgo MA[18]等的研究顯示血清白介素8（serum interleukin 8，IL-8）可刺激中性粒細胞，顯著促進人腎系膜細胞增殖，此外，根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)可進一步推測人腎系膜細胞增殖可致腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降，致腎功能異常，促進DN的發(fā)展。Perlman AS等[19]研究表明，血清IL-8在腎損傷患者腎功能顯著下降之前升高，限于實驗的局限性，腎功能顯著下降過程血清IL-8升高動態(tài)暫不明確。同時，Liu SY等[20]研究認為與正常健康對照組比較，隨尿蛋白逐漸升高，DN患者的血清IL-8水平逐漸升高，血清IL-8為大量蛋白尿和微量蛋白尿的獨立危險因子。故血清IL-8有早期診斷DN的臨床價值，成為早期診斷DN的潛在的生物標志物。

3血清可溶性腫瘤壞死因子樣細胞凋亡弱誘導(dǎo)因子水平

近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在DN發(fā)病過程中承擔(dān)重要作用?？扇苄阅[瘤壞死因子的變化，如細胞凋亡水平的弱誘導(dǎo)因子，即可溶性腫瘤壞死因子樣細胞凋亡弱誘導(dǎo)因子（soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK）水平也備受關(guān)注。對于大多數(shù)的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）成員來說，在呋喃蛋白酶水解蛋白裂解后，這種微調(diào)蛋白質(zhì)作為膜結(jié)合細胞凋亡水平和可溶性細胞凋亡水平存在，這兩種形態(tài)都具有生物活性，可與唯一的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體成纖維細胞生長因子誘導(dǎo)14（Fn14）結(jié)合[21]。但據(jù)相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)血清sTWEAK水平與Fn14負相關(guān)，F(xiàn)n14在腎固有細胞中表達，包括系膜細胞、足細胞和內(nèi)皮細胞，在腎臟損害過程中，如存在急性或慢性炎癥可導(dǎo)致Fn14水平增加，血清sTWEAK下降。根據(jù)最近一項前瞻性病例對照研究[22]，血清sTWEAK水平降低可用于預(yù)測T2DM，與健康組相比，T2DM組血清sTWEAK水平較低，提示血清sTWEAK濃度與T2DM有關(guān);且在免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的組織損傷和疾病的病理生理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，其可促進細胞增殖、分化、凋亡和炎癥反應(yīng)，隨著腎功能減退sTWEAK水平逐漸降低，故可作為腎臟功能的一種保護因子[23]。Liu SY等[20]研究表明，與健康對照組比較，隨尿蛋白逐漸升高，血清sTWEAK水平逐漸下降。故其有DN早期診斷的臨床價值，有望成為潛在的無創(chuàng)生物標志物。

4總結(jié)

近年來，盡管在臨床中尿蛋白指標被廣泛使用來診斷DN，但在DN早期階段尚無可預(yù)測的生物標志物反應(yīng)腎臟的損害程度，上述相關(guān)早期DN診斷生物標志物皆與早期腎功能損害密切相關(guān)，且較微量蛋白尿更早預(yù)測腎臟損害。故其對于DN早期診斷意義重大。

DN作為血管性疾病，其疾病發(fā)生發(fā)展過程中存在血管損害，而血清IL-8、sTWEAK均通過血管損害和受體轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致DN。尿VDBP均參與尿路損傷，經(jīng)多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者出現(xiàn)尿蛋白之前已經(jīng)存在GBM和腎小管間質(zhì)的損害，且血糖長期未得到良好控制，腎臟損害將繼續(xù)發(fā)展。DN發(fā)生發(fā)展整個過程皆伴隨炎癥因子的作用，血清IL-8可在DN早期病程中升高以反應(yīng)腎臟早期損害。血清 sTWEAK水平作為T2DM患者病情進展的獨立保護因子。血清IL-8隨著DN患者腎損傷的加重而升高。血清sTWEAK濃度與DN患者血清IL-8、蛋白尿呈負相關(guān)。故提示血清IL-8和sTWEAK在DN的發(fā)展中起重要作用。且認為血清IL-8和sTWEAK水平可用于DN損傷的早期評估，并可作為T2DM進展的生物標志物。而VDBP作為結(jié)合蛋白，被腎近曲小管上皮細胞分解代謝，DN早期腎小管能就已經(jīng)開始出現(xiàn)損害，而血清VDBP增加作為一種代償機制，故可作為早期DN診斷標志物，有望為臨床提供早期診斷DN的新的生物標志物。

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收稿日期：2019-1-31;修回日期：2019-2-18

編輯/肖婷婷

作者簡介：余世紀（1990.12-），男，江西上饒人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事糖尿病腎病早期診斷方面的研究

通訊作者：蘇曉清（1960.1-），男，江西萍鄉(xiāng)人，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，院長，主要從事糖尿病并發(fā)癥研究