利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并多囊卵巢綜合征的臨床效果觀察

趙丹

[摘要] 目的 觀察利拉魯肽在治療2型糖尿病合并多囊卵巢綜合征的臨床效果。 方法 納入2015年1月～2018年10月我院內(nèi)分泌科60例2型糖尿病合并多囊卵巢綜合征患者，按照不同的治療方法分為研究組與對(duì)照組，對(duì)照組患者采用飲食運(yùn)動(dòng)+二甲雙胍進(jìn)行干預(yù);研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利拉魯肽進(jìn)行治療;比較兩組患者治療前后血糖代謝指標(biāo)、性激素指標(biāo)及兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況。 結(jié)果 治療前，兩組患者各項(xiàng)代謝指標(biāo)以及各項(xiàng)性激素水平均無(wú)明顯差異（P>0.05）;治療后，研究組患者在空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)以及體質(zhì)量指數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;且研究組患者在促卵泡生成素、黃體生成素以及睪酮中均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在藥物治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。 結(jié)論 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病合并多囊卵巢綜合征患者的治療過(guò)程中具有良好的臨床效果，能夠有效改善患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 利拉魯肽;二甲雙胍;2型糖尿病;多囊卵巢綜合征;臨床效果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1;R711.75? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）09-0043-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of liraglutide combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome. Methods 60 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome treated in our department from January 2015 to October 2018 were selected and divided into the study group and the control group based on their treatment methods. Patients in the control group were intervened by diets and exercises + metformin， and patients in the study group were additionally given liraglutide. The blood glucose metabolism index， sex hormonal index and complications of the two groups were compared before and after treatment. Results Before treatment， there were no significant differences in metabolic indicators and sex hormone levels between the two groups （P>0.05）. After treatment， the fasting blood glucose， postprandial 2 h blood glucose， glycosylated hemoglobin， calculated insulin resistance index and body mass index were better in the study group than those in the control group（P<0.05）. The follicle stimulating hormone， luteinizing hormone and testosterone in the study group were superior to the control group（P<0.05）; the differences were statistically significant. There were no serious complications in both groups during treatment. Conclusion Liraglutide combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with polycystic ovary syndrome have good clinical effect and can effectively improve the indications of patients， thus is worthy to be promoted.

[Key words] Liraglutide; Metformin; Type 2 diabetes; Polycystic ovary syndrome; Clinical effect

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床中常見(jiàn)的婦科疾病之一，發(fā)病機(jī)制主要與胰島素抵抗有關(guān)，而高血糖則是誘發(fā)患者出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因[1]。PCOS患者往往存在高胰島素血癥與胰島素抵抗的臨床癥狀，患者出現(xiàn)卵巢白質(zhì)增厚，影響卵泡發(fā)育，阻礙患者排卵進(jìn)而引發(fā)不孕癥狀[2]。本研究分析了60例2型糖尿病合并PCOS患者采用不同藥物治療方案的臨床效果，擬為2型糖尿病合并PCOS的臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年1月～2018年10月我院收治的60例2型糖尿病合并PCOS患者。按照入院后患者選擇的不同用藥治療方案分為對(duì)照組和研究組，每組各30例。其中，對(duì)照組30例，年齡24～34歲，平均（30.46±3.27）歲;研究組30例，年齡25～36歲，平均（32.39±2.18）歲。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：空腹血糖>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者月經(jīng)稀發(fā)伴或不伴子宮出血。另外再符合下述表現(xiàn)之一：高雄性激素;超聲診斷為多囊卵巢。兩組患者在各項(xiàng)一般資料中均無(wú)差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者體重指數(shù)超過(guò)24 kg/m2;②患者糖化血紅蛋白超過(guò)7%;且未經(jīng)過(guò)任何治療措施;③患者的胰島素抗體、胰島細(xì)胞抗體與谷氨酸脫羧酶抗體均為陰性;④所有患者均對(duì)本次研究知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病急癥、感染、應(yīng)激者;合并嚴(yán)重腎功能、肝功能以及心功能不全者。

1.2 方法

對(duì)照組采用飲食運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)：控制患者每日的飲食情況與運(yùn)動(dòng)量，鹽酸二甲雙胍片（河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020559）起始劑量為0.5 g，每日2次;或0.85 g，每日1次，隨餐服用。若出現(xiàn)耐受可每周增加0.5 g，或每2周增加0.85 g，逐漸加至每日2 g，分次服用。持續(xù)24周為一個(gè)療程。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予利拉魯肽進(jìn)行治療：皮下注射0.6 mg利拉魯肽[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司分包裝，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL：18 mg]，1次/d，持續(xù)治療24周;目標(biāo)血糖：空腹血糖≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白≤6.5%;治療4周后，若未能達(dá)到要求，則將藥物劑量調(diào)整為1.2 mg;治療8周后，若未能達(dá)到要求，則將藥物劑量調(diào)整為1.8 mg;最大劑量不能超過(guò)1.8 mg/d。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組患者治療前后代謝指標(biāo)與性激素水平;代謝指標(biāo)主要包括：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）以及體質(zhì)量指數(shù)（BMI），血糖以葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化酶法檢測(cè)（日本東芝全自動(dòng)生化分析儀TBA-120），HbA1c采用離子交換高壓液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。性激素水平主要包含促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）以及睪酮（T），采用LIAS-ION全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目由專(zhuān)人嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。同時(shí)對(duì)比兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)代謝指標(biāo)均無(wú)顯著性差異（P>0.05）;而治療后，研究組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR以及BMI水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)性激素水平均無(wú)顯著性差異（P>0.05）;而治療后，研究組患者的FSH、LH以及T水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

采用不同治療方式進(jìn)行治療后，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥;研究組4例患者在用藥初期出現(xiàn)了惡心、嘔吐等癥狀，隨著用藥時(shí)間的增加，患者的并發(fā)癥癥狀均有所緩解。

3 討論

目前，PCOS確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、心理因素等密切相關(guān)。PCOS作為一種病理生理變化涉及廣泛的內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床主要采用藥物治療，包括：抑制胰腺的胰島素分泌與胰島素效能增強(qiáng)劑、促排卵藥物以及降低血清雄激素藥物[5]。但每一種用藥方案均有一定缺點(diǎn)和不足，因此，近年來(lái)臨床研究方面力求達(dá)到最佳用藥方案或治療方案。

有PCOS病史的Ⅱ型糖尿病患者，通常會(huì)有一個(gè)早些的Ⅱ型糖尿病發(fā)病，較高的BMI和更嚴(yán)重的表型。PCOS患者無(wú)論是否肥胖，均會(huì)伴有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。相關(guān)研究顯示，約有半數(shù)PCOS患者的發(fā)病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關(guān)，胰島素在PCOS的發(fā)病中具有重要作用[6]。由于高胰島素血癥通常會(huì)伴有胰島素抵抗的癥狀，進(jìn)而使得卵巢胰島素抵抗，孕激素水平降低，雌激素水平相對(duì)較高，長(zhǎng)期刺激子宮內(nèi)膜，使得子宮內(nèi)膜異常增生，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的情況[7]。因此，減少胰島素抵抗、降低體質(zhì)量、控制血糖、減輕高胰島素血癥是治療2型糖尿病合并PCOS患者的關(guān)鍵所在。

腸促胰素是現(xiàn)階段主要的降糖藥物，其代表激素GLP-1與葡萄糖依賴(lài)性能夠促進(jìn)胰島素釋放肽，能夠刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。利拉魯肽是一種將天然的GLP-1結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，從而能夠獲取GLP-1的同類(lèi)物，其相比于GLP-1，顯著提高了對(duì)于DPP-4的抗降解能力，且不利于被腎臟排出[8]。不但能夠起到有效的治療效果，還能夠增加藥物的持續(xù)時(shí)間。相關(guān)研究顯示，PCOS患者均存在GLP-1分泌異常的情況，主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷后，患者GLP-1的分泌曲線(xiàn)降低。這也就表明，GLP-1在PCOS患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值[9]。此外，也有研究表明，降低患者體質(zhì)量也能夠有效改善患者胰島素抵抗的情況，促患者恢復(fù)排卵[10]。因此，在2型糖尿病合并PCOS患者中，降低體質(zhì)量對(duì)于患者的臨床治療工作有著非常重要的價(jià)值。而采用利拉魯肽進(jìn)行治療，能夠促使患者的體質(zhì)量降低3%左右，其受益主要包含了T2DM患者與非糖尿病患者。但由于利拉魯肽并不是胰島素制劑，所以一般情況下會(huì)建議針對(duì)性的給胰島素相對(duì)缺乏的2型糖尿病患者使用，并與其他口服藥聯(lián)合使用提高胰島的功能，以更好的增加胰島β細(xì)胞胰島素分泌而達(dá)到治療效果。

很多治療糖尿病的藥物也可以用來(lái)改善PCOS的癥狀，二甲雙胍就是其中一種，二甲雙胍最重要的藥理機(jī)制是降低肝臟葡萄糖的輸出，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，提高胰島素的敏感性，同時(shí)對(duì)血脂也有一定的抑制作用[10-11]。二甲雙胍對(duì)PCOS胰島素抵抗的改善、激素水平的調(diào)節(jié)、排卵功能的促進(jìn)及心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌變等PCOS并發(fā)癥均具有較好的作用[12]。其通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素水平和抑制雄性激素的活性，進(jìn)而促進(jìn)血糖控制，保護(hù)卵巢功能。但是二甲雙胍有時(shí)不能幫助患者減輕體重[13]?；A(chǔ)研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽能很好的降低PCOS大鼠外周血清炎性因子濃度，改善激素水平，從而達(dá)到治療疾病的作用[14]。也有臨床研究表明，對(duì)于合并超重的2型糖尿病患者，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療安全有效，且對(duì)體重指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)HOMA-β、糖化血紅蛋白、血脂等代謝指標(biāo)均有明顯改善作用[15-16]。我們選擇利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS患者，主要想從對(duì)2型糖尿病的控制以及血糖、體重和激素水平方面來(lái)觀察其臨床治療效果。本次研究治療前，兩組患者在各項(xiàng)代謝指標(biāo)與性激素水平均無(wú)顯著差異（P>0.05）;研究組患者采用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后，患者在FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、FSH、LH以及T中均優(yōu)于單純使用二甲雙胍治療的患者（P<0.05）;且聯(lián)合用藥后，在并發(fā)癥的發(fā)生情況中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（P>0.05），可見(jiàn)聯(lián)合用藥具有一定安全性。而且在血糖、胰島素抵抗和體重方面效果與我們預(yù)期一樣理想，這在針對(duì)PCOS的治療和臨床用藥方面，進(jìn)一步得到肯定。

綜上所述，相比于單純采用二甲雙胍藥物治療PCOS，聯(lián)合使用利拉魯肽不僅能夠改善患者代謝指標(biāo)與性激素水平，還能有效控制患者體重，研究結(jié)果認(rèn)為在2型糖尿病合并多囊卵巢綜合征患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-12-07）