吸入糖皮質(zhì)激素治療對(duì)COPD患者的骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

李玉 劉坤 靳雙周

1.焦作市人民醫(yī)院呼吸科，河南 焦作 454000 2.焦作市人民醫(yī)院骨科，河南 焦作 454000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是全世界發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一，并且在未來20年內(nèi)該疾病的負(fù)擔(dān)將繼續(xù)增加。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)已將COPD定義為可預(yù)防和可治療的疾病，其主要特征是進(jìn)行性氣流受限。這種氣流限制不是完全可逆的，并且與肺部對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)，最常見的是香煙煙霧[1]。COPD通常與合并癥和全身性狀態(tài)密切相關(guān)，后者會(huì)增加死亡率，包括骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼系統(tǒng)性疾病，其特征在于骨量低和骨組織中的微結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致骨脆性增加，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者骨質(zhì)疏松癥的患病率從4%到59%不等，取決于所使用的診斷方法、研究人群以及潛在呼吸系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度[2]。COPD是骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。COPD患者經(jīng)常接受口服或吸入糖皮質(zhì)激素來控制其疾病。口服糖皮質(zhì)激素與低骨密度和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[4]，但吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的影響仍存在爭(zhēng)議[5]。由骨質(zhì)疏松癥引起的骨折的發(fā)生可能導(dǎo)致COPD患者的殘疾和死亡。在絕經(jīng)后的女性和老年男性中，骨密度測(cè)定不是一個(gè)理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因?yàn)檫@些患者可能表現(xiàn)出脆性骨折，BMD降低最小[6]。對(duì)于接受服糖皮質(zhì)激素治療并且在BMD顯著降低之前發(fā)生脆性骨折的患者也是如此[7]。最近，骨脆性通過綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具FRAX(骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具)[8]進(jìn)行了估算。在本研究中，旨在估計(jì)未接受藥物治療的COPD患者和接受吸入糖皮質(zhì)激素治療患者的骨質(zhì)疏松癥和骨折的患病率。還評(píng)估了這些發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、低BMI、低肌肉質(zhì)量指數(shù)(muscle mass index，MMI)，通過GOLD評(píng)分來評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度和FRAX的關(guān)聯(lián)。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究選取從2016年1月至2017年6月，50歲及以上絕經(jīng)后女性和男性COPD患者作為研究對(duì)象。通過肺活量測(cè)定證實(shí)COPD的診斷，表明FEV/FVC小于70%。根據(jù)GOLD標(biāo)準(zhǔn)將患者分類為I～I(xiàn)V期[1]。所選患者接受吸入糖皮質(zhì)激素至少3個(gè)月或未接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：前一年因任何原因接受口服糖皮質(zhì)激素的患者，絕經(jīng)前婦女，表現(xiàn)出酒精濫用的個(gè)體(>400 g/周)，非法藥物使用者和其他已知會(huì)影響骨密度和質(zhì)量的藥物(如抗驚厥藥和抗骨質(zhì)疏松癥藥物)，以及可能干擾評(píng)估參數(shù)的慢性疾病，如糖尿病和癌癥。

每位患者都接受了病史的采集，使用結(jié)構(gòu)化問卷來解決先前脆性骨折的歷史，髖部骨折的父母病史，吸煙，用于治療COPD的所有藥物，包括吸入糖皮質(zhì)激素的類型和劑量、藥物開始時(shí)或停止、COPD的自然史和伴隨的健康狀況。同一天進(jìn)行體格檢查。通過測(cè)距儀測(cè)量高度，并通過平衡梁標(biāo)度測(cè)量重量以計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高(m)2。國(guó)際體育活動(dòng)問卷(IPAQ)簡(jiǎn)表用于評(píng)估身體活動(dòng)。該儀器估計(jì)在前一周執(zhí)行多個(gè)級(jí)別的身體活動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間。能量消耗通過確定每個(gè)活動(dòng)每周花費(fèi)的分鐘數(shù)來計(jì)算出任務(wù)的代謝當(dāng)量。IPAQ簡(jiǎn)表由4個(gè)域組成，每個(gè)域分為兩個(gè)項(xiàng)。將所有項(xiàng)目的結(jié)果相加以提供總體力活動(dòng)得分[9]。

通過雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA)測(cè)量腰椎(LS)、股骨頸(FN)和股骨總體(TF)的BMD (Prodigy Advance; GE Healthcare, Madison, WI, USA)。根據(jù)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，所有絕經(jīng)后女性和50歲及以上的男性被確定為骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥，最低BMD T評(píng)分為在任何部位的BMD Z評(píng)分≤-2 SD的值也被認(rèn)為低于預(yù)期的年齡BMD。BMD值的變異系數(shù)為： -2.5 SD

所有患者均進(jìn)行脊椎攝片，按照結(jié)果椎體骨折(VFs)分為中度或2級(jí)(椎體高度損失25%～40%)和嚴(yán)重或3級(jí)(椎體高度損失超過40%)。本研究沒有考慮輕度或1級(jí)(椎體高度損失20%～25%)。在BMD評(píng)估的同時(shí)進(jìn)行測(cè)量，并分析從T7到L4的椎體骨折。FRAX計(jì)算工具用于評(píng)估主要骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。除FRAX(髖部骨折)和FRAX(主要骨質(zhì)疏松性骨折)外，大多數(shù)變量遵循使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)的正態(tài)分布。對(duì)于描述性分析，分類變量表示為百分比和頻率，數(shù)值變量根據(jù)其分布模式表示為平均值±SD或中值(最小值-最大值)。進(jìn)行Student’t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，根據(jù)它們的分布比較兩組之間的數(shù)值變量。應(yīng)用方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，根據(jù)它們的分布比較三組之間的數(shù)值變量，然后分別進(jìn)行Tukey和Bonferroni事后分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入122例COPD門診患者。參與者的治療方案由GOLD指南制定。這些指南建議所有患有嚴(yán)重和非常嚴(yán)重氣流受限的患者，頻繁發(fā)作的患者以及未通過長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑充分控制的患者使用吸入糖皮質(zhì)激素。根據(jù)IPAQ簡(jiǎn)表，所有患者均被認(rèn)為是久坐或不規(guī)律活動(dòng)。人口的特征如表1所示。70例患者是吸入糖皮質(zhì)激素治療的現(xiàn)有使用者，48例患者未使用糖皮質(zhì)激素。年齡為50～80歲，男性(65.2±6.34)歲與女性(65.3±5.43)歲之間無顯著差異(P>0.05)。目前吸煙者中有18例男性和6例女性，其中72例男性和26例女性為前吸煙者。10例患者體重不足(8.2%，BMI<20 kg/m2)，68例患者BMI正常(55.73%，20～27 kg/m2)，44例患者(36.06%)超重/肥胖，沒有性別差異。沒有患者有低能量創(chuàng)傷導(dǎo)致的骨折病史。

吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者在研究前至少使用這種藥物3個(gè)月。最常用的吸入糖皮質(zhì)激素是布地奈德400 μg，每日兩次；嚴(yán)重患者聯(lián)合福莫特羅12 μg或倍氯米松50～250 μg。使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者與不使用糖皮質(zhì)激素的患者之間的比較顯示在表1中。只有4例患者被歸類為GOLD IV；因此，COPD段III和IV患者被一起考慮用于統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)COPD嚴(yán)重程度的分布在各組之間沒有差異。盡管糖皮質(zhì)激素使用者年齡較大，但他們?cè)谛詣e分布、BMI、MMI或BMD T評(píng)分和BMD Z評(píng)分的最低值方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。然而，僅在使用糖皮質(zhì)激素的患者中椎體骨折差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)參數(shù)比較Table 1 Comparison of general data and related parameters between the two groups

根據(jù)DXA掃描，44例患者(32例男性和12例女性)被診斷患有骨質(zhì)疏松癥，相當(dāng)于14例患者中的6例(42.84%)患有椎骨骨折(12例男性和2例女性)，38例患者(35.13%)患有骨折。DXA引起的骨質(zhì)疏松癥與性別(P=0.85)或年齡(P=0.72)無關(guān)。在52例患者中確定了低MMI值(26例患有骨質(zhì)疏松癥的患者通過DXA)。然而，70例MMI正常的患者中只有18例表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松癥。MMI與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)幾乎達(dá)到顯著性(P=0.048)。即使考慮到FRAX值，VFA檢測(cè)到的有或沒有椎體骨折的患者之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(P>0.05)，如表2所示。骨折與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)(P=0.65)或低MMI(P=0.11)。根據(jù)通過GOLD評(píng)分評(píng)估的COPD嚴(yán)重性，存在最低BMD Z評(píng)分逐漸降低的趨勢(shì)(P=0.07)。所有其他比較沒有顯著差異，包括每個(gè)組別中VFA檢測(cè)到的椎體骨折患者數(shù)量(表3)。

3 討論

本研究表明，在骨密度測(cè)定改變之前，吸入糖皮質(zhì)激素與COPD患者的椎體骨折有關(guān)。肌肉質(zhì)量下降和肺部疾病嚴(yán)重程度可能導(dǎo)致這些患者的骨病?？诜瞧べ|(zhì)激素使椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加9倍[12]。然而，吸入糖皮質(zhì)激素治療在骨質(zhì)疏松發(fā)生中的作用是有爭(zhēng)議的。COPD患者經(jīng)常接受吸入糖皮質(zhì)激素?cái)?shù)年；然而，缺乏常規(guī)高劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療的長(zhǎng)期前瞻性研究。有學(xué)者研究表明，當(dāng)以常規(guī)劑量使用2或3年時(shí)，沒有證據(jù)表明吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)輕度COPD或哮喘患者的BMD或椎體骨折有影響[13]。

表2 通過椎骨骨折評(píng)估比較檢測(cè)到的有或沒有椎骨骨折的患者Table 2 Comparison between patients with and without vertebral fractures detected by vertebral fracture assessment

表3 根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議分類的患者比較Table 3 Comparison among patients according to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) classification

在給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的布地奈德(800 μg/d)的患者中，與EURO-SCOPS研究中的安慰劑治療相比，沒有加速的骨丟失[14]。在一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中，包括來自英國(guó)全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的10萬多例病例，De Vries等[15]確定在調(diào)整疾病嚴(yán)重程度后，每日劑量相當(dāng)于吸入大于1600μg的倍氯米松與增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)消失。這些研究結(jié)果表明，在COPD中，疾病的嚴(yán)重程度而不是吸入糖皮質(zhì)激素會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。最近，Mathioudakis等[16]證實(shí)了椎體骨折與肺功能惡化之間的關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)針對(duì)251例COPD男性的4年研究中，Mathioudakis等[16]研究發(fā)現(xiàn)低劑量吸入糖皮質(zhì)激素不會(huì)加重骨質(zhì)流失；此外，它減緩了支氣管炎患者的骨質(zhì)疏松癥。有研究[17]還報(bào)告吸入糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女與未吸入治療對(duì)照組的BMD無差異；此外，吸入糖皮質(zhì)激素治療與BMD之間沒有劑量反應(yīng)關(guān)系。

本研究的大多數(shù)患者為輕度或中度COPD，之前沒有患者接受過糖皮質(zhì)激素治療。然而，大約1/3的患者通過骨密度確定患者患有骨質(zhì)疏松癥，11%的患者通過VFA進(jìn)行了非臨床椎體骨折的評(píng)估。根據(jù)先前描述的研究，還確定糖皮質(zhì)激素治療患者和非糖皮質(zhì)激素治療患者之間在絕對(duì)BMD值、年齡、低骨量的普遍性和DXA評(píng)估的骨質(zhì)疏松癥方面沒有差異。本研究沒有評(píng)估身體活動(dòng)、炎癥標(biāo)志物、維生素D或性類固醇血清水平，但是，本研究表明低骨量與年齡、性別或BMI無關(guān)。三組GOLD評(píng)分之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而，隨著COPD嚴(yán)重程度的加重，BMD Z評(píng)分有逐漸下降的趨勢(shì)。此外，低肌肉量與骨質(zhì)疏松癥之間存在關(guān)聯(lián)。因此，MMI和GOLD評(píng)分似乎都會(huì)導(dǎo)致骨病，吸入糖皮質(zhì)激素患者中有20%患有脆性骨折。在16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中，Loke等[18]表明吸入糖皮質(zhì)激素與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加27%相關(guān)。通過DXA的BMD T評(píng)分和BMD Z評(píng)分值和骨質(zhì)疏松癥沒有區(qū)分VFA證實(shí)的椎體骨折患者。BMD評(píng)估雖然具體，但對(duì)預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)可能不敏感。添加能夠獨(dú)立于BMD預(yù)測(cè)骨折的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素可以提高預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力。FRAX是一種基于網(wǎng)絡(luò)的算法，旨在根據(jù)容易獲得的臨床危險(xiǎn)因素計(jì)算男性和女性主要骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折和髖部骨折的10年概率。吸入糖皮質(zhì)激素患者在FRAX模型中不被視為糖皮質(zhì)激素使用者，本研究采用了該標(biāo)準(zhǔn)。有和沒有骨折的患者之間的FRAX值沒有差異，這表明FRAX可能低估了吸入糖皮質(zhì)激素使用者的骨折概率。

這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，考慮到COPD的患病率，研究樣本相對(duì)較小。其次，雙盲對(duì)照試驗(yàn)可能更有助于發(fā)現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)BMD的實(shí)際影響，然而，筆者認(rèn)為該研究結(jié)果具有相似的可靠性，因?yàn)樵撗芯恐械幕颊呓M幾乎在所有變量上沒有差異。第三，本研究沒有測(cè)量血液中的炎癥因子，因此，縱向研究可以確定吸入糖皮質(zhì)激素與COPD引起的全身性炎癥之間的正相關(guān)關(guān)系，以及促進(jìn)對(duì)全身性炎癥與COPD肺外表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)的理解。

總之，本研究表明吸入糖皮質(zhì)激素與COPD患者的骨脆性有關(guān)。低肌肉質(zhì)量和COPD的嚴(yán)重程度可能導(dǎo)致骨病。DXA掃描和FRAX均不能預(yù)測(cè)COPD患者脆性骨折。