陳林林 王花花 王婭菲 樊慧 趙乃闊 胡慶軍 張正安

原發(fā)性肝癌(PLC)是我國(guó)較常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤。因多數(shù)PLC初診時(shí)已處中晚期，肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE) 常被作為首選治療方法，但TACE治療后會(huì)提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)殘留癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[1]。故TACE治療的關(guān)鍵在于是否阻斷VEGF介導(dǎo)的血管形成，而作為多激酶抑制劑的索拉非尼具有抑制腫瘤血管形成及腫瘤細(xì)胞增殖等作用[2]。本研究通過(guò)分析TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)PLC療效及預(yù)后相關(guān)影響因素，旨在為中晚期PLC治療方式的優(yōu)化提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

本組研究對(duì)象選取2015年1月至2018年1月我科收治的120例中晚期PLC患者，根據(jù)治療方式的不同，分為研究組及對(duì)照組兩組(各60例)，其中研究組(采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療)，男48例、女12例；年齡范圍47～74歲，平均年齡為(56.5+8.8)歲；腫瘤平均直徑：(5.5+1.5) cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)28例、B級(jí)32例；病理分類(lèi)：肝細(xì)胞癌36例、敢管細(xì)胞癌18例、其他6例；而對(duì)照組(采用TACE治療)，男44例、女16例；年齡范圍45～72歲，平均年齡為(55.2+8.4)歲；腫瘤平均直徑：(5.7+1.7) cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)25例、B級(jí)35例；病理分類(lèi)：肝細(xì)胞癌35例、敢管細(xì)胞癌19例、其他6例。以上兩組患者的臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.所有患者均經(jīng)影像、病理等檢查確診為初診PLC患者，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等；2.所有患者均具備手術(shù)適應(yīng)證；3.所有患者均無(wú)肝、腦等臟器功能障礙；4.患者均無(wú)免疫系統(tǒng)疾病或合并其他惡性腫瘤者；5.所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、治療方法

對(duì)照組采用TACE方式：采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，直至肝固有動(dòng)脈或期分支，這時(shí)進(jìn)行造影并明確患者腫瘤的位置、大小及數(shù)目，然后超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}并將碘化油(5～10 mL)與絲裂霉素( 浙江海正藥業(yè)股份有限公司)2 mg、卡鉑(施貴寶)300 mg 及表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司]50 mg 混合乳化劑注入進(jìn)行栓塞，術(shù)后給予止血、保肝治療，并在6周后復(fù)查，若仍有腫瘤殘留病灶則再次給予TACE治療，若無(wú)腫瘤殘留病灶則每間隔3月進(jìn)行一次復(fù)查，若腫瘤復(fù)發(fā)可再次施行TACE。(研究組)在對(duì)照組基礎(chǔ)上在TACE治療后的第三天開(kāi)始給予索拉非尼口服治療，劑量為400 mg，2次/日，直到再次施行TACE治療當(dāng)天停藥，而在術(shù)后第二天繼續(xù)口服索拉非尼(劑量可依據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整)。

所有患者均隨訪半年，隨訪率為100%。

三、評(píng)估指標(biāo)

(1)比較兩組患者療效差異情況(參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]：，完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶長(zhǎng)徑縮小30%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶長(zhǎng)徑有縮小，但未達(dá)到PR或有一定增加，但未達(dá)到PD；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶長(zhǎng)徑增加20%或出現(xiàn)新病灶；總有效率=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)*100%)；(2)比較兩組患者治療后不良反應(yīng)差異情況；(3)對(duì)所有患者的總生存相關(guān)影響因素進(jìn)行單因素分析；(4)對(duì)所有患者的總生存相關(guān)影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。采用t檢驗(yàn)比較計(jì)量資料，采用卡方檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料，本文相關(guān)因素分析采用單因素及多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。當(dāng)P<0.05時(shí)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床效果差異比較 治療后研究組患者的臨床總有效率(73.33%)較對(duì)照組(48.33%)高(P<0.05)。

二、 兩組患者治療后不良反應(yīng)差異情況比較

研究組患者皮膚反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組患者在惡心嘔吐、腹痛腹瀉等方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

三、 所有患者的總生存相關(guān)影響因素單因素分析

Child pugh分級(jí)、甲胎蛋白、腫瘤血管侵犯、口服索拉非尼、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、腫瘤平均直徑和谷丙轉(zhuǎn)氨酶均對(duì)中晚期PLC患者的預(yù)后有影響(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

四、 所有患者的總生存相關(guān)影響因素的Logistic回歸分析

由Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP>400 ng/mL、術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥1.77及腫瘤平均直徑>5 cm是影響中晚期PLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

討 論

TACE被認(rèn)為是治療中晚期PLC的首選措施，但有研究指出，TACE治療PLC后，由于栓塞劑的注入導(dǎo)致肝功能損害較為嚴(yán)重，同時(shí)導(dǎo)致患者不同程度的發(fā)熱、食欲不振等不良反應(yīng)，影響患者預(yù)后[4]。而作為多種激酶抑制物的索拉非尼具有雙重抗腫瘤功能，一方面其可抑制與新生血管形成相關(guān)受體的活性功能，進(jìn)而間接阻礙腫瘤的生長(zhǎng)；另一方面可抑制Ras/Raf/MEKUERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而影響腫瘤細(xì)胞的增值速度[5]。因此本研究通過(guò)分析TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)原發(fā)性肝癌的療效及其預(yù)后相關(guān)影響因素，以期為中晚期PLC治療方式的優(yōu)化選擇提供一定的臨床參考。

表1 兩組患者治療后不良反應(yīng)差異情況比較

表2 所有患者的總生存相關(guān)影響因素進(jìn)行單因素分析

表3 所有患者的總生存相關(guān)影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者的臨床總有效率(73.33%)較對(duì)照組(48.33%)高(P<0.05)，且研究組患者皮膚反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組患者在惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝功能異常及白細(xì)胞下降方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，以上表明TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌是療效顯著且安全可靠，而索拉非尼所引起的皮膚反應(yīng)可通過(guò)藥物治療得以緩解。

本研究最后對(duì)所有患者的總生存相關(guān)影響因素做了進(jìn)一步的探究，發(fā)現(xiàn)Child pugh分級(jí)、甲胎蛋白、腫瘤血管侵犯、口服索拉非尼、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、腫瘤平均直徑和谷丙轉(zhuǎn)氨酶均對(duì)中晚期PLC患者的預(yù)后有影響(均P<0.05)，而由Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP>400 ng/mL、術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥1.77及腫瘤平均直徑>5 cm是影響中晚期PLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，其中術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值已被證實(shí)是癌癥患者接受介入術(shù)后獨(dú)立的預(yù)后影響因素[6, 7]，而術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥1.77亦是影響中晚期腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。考慮原因可能為：1.中性粒細(xì)胞可參與腫瘤的微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增值、轉(zhuǎn)移[8]；2. 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞[9]。因此術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的升高使得機(jī)體內(nèi)腫瘤的炎性免疫反應(yīng)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，最終影響患者預(yù)后。

綜上，TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)PLC的療效明顯且安全。術(shù)前AFP>400 ng/mL、腫瘤平均直徑>5 cm及術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥1.77是影響中晚期PLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，故在今后的臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)患者的監(jiān)測(cè)。