徐福興 陳新 陳志揚(yáng) 周鳴飛 丁傳凡

摘?要?在線形離子阱中，通過(guò)質(zhì)量選擇離子的碰撞誘導(dǎo)解離實(shí)現(xiàn)串級(jí)質(zhì)譜分析。在現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，離子的碰撞誘導(dǎo)解離是通過(guò)在一對(duì)電極上加載偶極激發(fā)信號(hào)實(shí)現(xiàn)離子共振激發(fā)和碰撞解離，即單向離子激發(fā)。本研究基于數(shù)字離子阱技術(shù)，在線形離子阱的二對(duì)電極上加載離子激發(fā)電壓，實(shí)現(xiàn)離子的雙向共振激發(fā)，以提高離子的激發(fā)能量和碰撞解離效率。理論模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在不同的q值和不同的激發(fā)頻率下，雙向激發(fā)獲得更高的碰撞解離效率。此外，在q值為0.352、激發(fā)電壓為0.5 V0-p、激發(fā)頻率為107.93 kHz、解離時(shí)間為5 ms時(shí)，雙向激發(fā)解離可以獲得亮氨酸腦啡肽（m/z=556）更多的低質(zhì)量數(shù)碎片離子峰，降低了離子阱質(zhì)譜的低質(zhì)量截止效應(yīng)，顯著提高了離子阱質(zhì)譜的串級(jí)質(zhì)譜分析性能。

關(guān)鍵詞?離子阱質(zhì)量分析器; 數(shù)字離子阱; 碰撞誘導(dǎo)解離; 雙向激發(fā); 解離效率; 低質(zhì)量截止值

1?引 言

質(zhì)譜分析儀是目前分析測(cè)試領(lǐng)域中最重要的科學(xué)儀器之一，廣泛用于現(xiàn)代基礎(chǔ)科學(xué)研究、食品安全、環(huán)境保護(hù)、國(guó)防、航空航天和醫(yī)療衛(wèi)生等領(lǐng)域，已成為現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展和科技活動(dòng)中不可或缺的科學(xué)工具[1～5]。

串級(jí)質(zhì)譜分析是質(zhì)譜技術(shù)研究分子結(jié)構(gòu)最重要的方法之一[6，7]，由于四極離子阱質(zhì)譜儀可在單一質(zhì)量分析器中具有離子存儲(chǔ)、質(zhì)量分析和串級(jí)質(zhì)譜分析功能，使得離子阱質(zhì)譜在分子分析中發(fā)揮了重要作用[8～10]。目前， 常用的串級(jí)質(zhì)譜分析方法主要有碰撞誘導(dǎo)解離技術(shù)（Collision induced dissociation， CID）[11，12]、電子轉(zhuǎn)移解離技術(shù)（Electron transfer dissociation，ETD）[13]、電子捕獲解離技術(shù)（Electron capture dissociation，ECD）[14]和紅外光解離技術(shù)[15]等，其中，碰撞誘導(dǎo)解離技術(shù)實(shí)施和操作方便，是目前應(yīng)用最成熟、最廣泛的解離方法[12]。在四極離子阱質(zhì)譜的碰撞誘導(dǎo)解離過(guò)程中，通常是在離子阱中一對(duì)電極上加載離子激發(fā)交流信號(hào)AC，改變激發(fā)信號(hào)AC的幅值和頻率，當(dāng)AC頻率等于某種離子的久期運(yùn)動(dòng)頻率時(shí)，離子將被共振激發(fā)， 并遠(yuǎn)離離子阱束縛中心，獲得更高的動(dòng)能，實(shí)現(xiàn)離子高速運(yùn)動(dòng)，然后與阱中的緩沖氣體分子發(fā)生碰撞解離[16，17]。

在CID過(guò)程中，離子通過(guò)碰撞將運(yùn)動(dòng)動(dòng)能轉(zhuǎn)換成足夠高的內(nèi)部化學(xué)鍵能，從而導(dǎo)致化學(xué)鍵的斷裂，產(chǎn)生碎片離子[18，19]。有大量的研究集中于如何獲得足夠的內(nèi)能沉積到離子中，促使離子具有更高的解離效率，獲得更多的碎片信息，如脈沖q解離[20]、高振幅短時(shí)激發(fā)解離[21]和脈沖q動(dòng)態(tài)CID技術(shù)[22]等。上述解離技術(shù)是在瞬間提高激發(fā)信號(hào)振幅，從而快速促使離子被激活，然后在低q值下捕獲碎片離子，獲得更低m/z離子。另外，還有其它方法增加離子內(nèi)能的解離技術(shù)，如通過(guò)加熱氣體增加母體離子初始內(nèi)能的熱輔助碰撞誘導(dǎo)解離技術(shù)[23]; 以及通過(guò)增加緩沖氣體的質(zhì)量數(shù)提高離子碰撞能量[17]，改變數(shù)字方波占空比，實(shí)現(xiàn)直流驅(qū)動(dòng)離子碰撞解離[24]。此外，本課題組前期研究中，運(yùn)用多邊形電極線形離子阱技術(shù)提高質(zhì)量分辨率[25]; 在碰撞解離階段，在離子阱的兩對(duì)電極上加載正弦波激發(fā)信號(hào)，驅(qū)動(dòng)離子實(shí)現(xiàn)雙向共振激發(fā)解離，提高離子運(yùn)動(dòng)半徑，并獲得更高的內(nèi)能[26]。上述解離技術(shù)都可有效提高離子的內(nèi)部能量，使母體離子獲得更高的能量發(fā)生解離，獲取更多的碎片信息。

本研究基于數(shù)字離子阱技術(shù)，在線形離子阱的兩對(duì)電極上（x方向和y方向）分別加載離子激發(fā)信號(hào)，通過(guò)改變數(shù)字方波激發(fā)信號(hào)的頻率驅(qū)動(dòng)離子共振激發(fā)，提高離子在阱內(nèi)的運(yùn)動(dòng)動(dòng)能，從而提高離子阱的串級(jí)質(zhì)譜分析性能。初步模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，數(shù)字方波雙向激發(fā)技術(shù)與傳統(tǒng)的單向激發(fā)相比，離子的運(yùn)動(dòng)半徑更大，因此可獲得更高的碰撞能量，離子解離效率有較大提高。研究結(jié)果表明，本方法還可以獲得更多的低質(zhì)量數(shù)碎片離子信息。

2?理論模擬計(jì)算

模擬計(jì)算主要使用Axsim軟件模擬離子運(yùn)動(dòng)軌跡[26，27]，在軟件中使用數(shù)字方波信號(hào)加載驅(qū)動(dòng)離子運(yùn)動(dòng)，束縛電壓幅值為200 V0-p，占空比為50%，在模擬中使用硬球碰撞模型，其碰撞條件在是0.008 Pa的壓力下，采用氦氣為緩沖碰撞氣體，溫度為300 K，選擇亮氨酸腦啡肽（m/z 556）離子用于模擬。在線形離子阱的x和y方向兩對(duì)電極上分別模擬加載雙向激發(fā)電壓信號(hào)，離子可在兩個(gè)方向上以相同的偶極激發(fā)信號(hào)同時(shí)被激發(fā)運(yùn)動(dòng)，優(yōu)化激發(fā)頻率和幅值，使得離子在其阱內(nèi)運(yùn)動(dòng)路徑和動(dòng)能最大化，在模擬計(jì)算中，分別模擬了數(shù)字方波單向激發(fā)和雙向激發(fā)模式，其離子運(yùn)動(dòng)軌跡如圖1所示。通過(guò)模擬計(jì)算發(fā)現(xiàn)，當(dāng)激發(fā)信號(hào)只加載在x方向電極時(shí)，離子在阱內(nèi)僅沿著x方向運(yùn)動(dòng)（圖1A）; 當(dāng)在x和y方向兩對(duì)電極上都加載激發(fā)信號(hào)時(shí)，離子在x和y電極的對(duì)角線方向運(yùn)動(dòng)（圖1B），離子運(yùn)動(dòng)半徑顯著增加，同時(shí)，離子的振動(dòng)幅度和碰撞能量也明顯提高。

3?實(shí)驗(yàn)部分

3.1?試劑

亮氨酸腦啡肽（Leu-Enk）Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu（YGGFL，m/z=556 Da）、三肽Gly-Phe-Leu（GFL，m/z=336 Da）、四肽Gly-Gly-Phe-Leu（GGFL，m/z=393 Da）、五肽Gly-Gly-Phe-Leu-Tyr（GGFLY，m/z=556 Da）、七肽Phe-Leu-Leu-Val-Pro-Leu-Gly（FLLVPLG，m/z=759 Da）均購(gòu)于吉爾生化（上海）有限公司，使用甲醇-水（50∶50，V/V，其中含有0.05%醋酸）配制成1×105 mol/L的溶液。

3.2?儀器結(jié)構(gòu)

質(zhì)譜系統(tǒng)：采用自主搭建的電噴霧離子源-離子阱質(zhì)譜儀系統(tǒng)[28，29]。儀器真空系統(tǒng)主要分由三級(jí)差分抽氣真空組成，由電噴霧離子源產(chǎn)生樣品離子，通過(guò)采樣孔、取樣錐、四極離子導(dǎo)引桿進(jìn)入離子阱質(zhì)量分析器。其中第一級(jí)差分真空選用機(jī)械泵（抽速8 L/s）抽氣，真空度可達(dá)到55 Pa。在第二級(jí)差分真空和第三級(jí)真空均使用機(jī)械泵（抽速8 L/s）和渦輪分子泵（600 L/s）組合抽氣，真空測(cè)量?jī)x選用CPG-600（日本Tamagawa公司）測(cè)量?jī)x器真空度，離子阱質(zhì)量分析器所在的第三級(jí)真空可達(dá)到4.15×103 Pa，在離子阱質(zhì)量分析器內(nèi)通入氦氣作為碰撞氣體，以對(duì)離子進(jìn)行碰撞冷卻和碰撞激發(fā)。通入氦氣氣體后的第三級(jí)真空度在8.6×103 Pa。

離子阱質(zhì)量分析器：采用雙曲面直線形離子阱質(zhì)量分析器結(jié)構(gòu)，在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)加工，其離子阱質(zhì)量分析器的x0×y0=5 mm×5 mm，電極長(zhǎng)度為36 mm。

電路系統(tǒng)：采用數(shù)字方波驅(qū)動(dòng)離子阱技術(shù)[30～32]，其核心是數(shù)字測(cè)控電路，采用高速DSP（Digital signal processor）芯片以及FPGA（Field Programmable Gate Array）芯片通過(guò)直接數(shù)字合成技術(shù)（Direct digital synthesizing， DDS）設(shè)計(jì)而成，輸出兩組幅度為5 V的TTL 電平信號(hào)，一組提供給方波放大電路產(chǎn)生數(shù)字束縛方波（Digital trapping waveform）電壓，另一組提供給輔助共振激發(fā)模塊通過(guò)分頻后得到數(shù)字激發(fā)方波（Digital excitation waveform）電壓。在碰撞解離過(guò)程中，其激發(fā)信號(hào)頻率根據(jù)不同樣品的質(zhì)荷比選擇最佳頻率。輔助共振激發(fā)電壓和數(shù)字束縛電壓通過(guò)高頻變壓器與雙向模擬開(kāi)關(guān)CD4066耦合后，施加到x和y方向的電極對(duì)上。通過(guò)晶體邏輯觸發(fā)器控制CD4066對(duì)激發(fā)信號(hào)的輸出，在解離階段，提供一個(gè)電壓為15 V的DC信號(hào)給模擬開(kāi)關(guān)CD4066控制器，觸發(fā)CD4066，使得在x和y方向電極上都加載激發(fā)電壓，實(shí)現(xiàn)雙向激發(fā)信號(hào); 在其它時(shí)序階段，無(wú)DC信號(hào)的輸出，無(wú)法觸發(fā)開(kāi)關(guān)CD4066，則在y方向的電極對(duì)上沒(méi)有激發(fā)信號(hào)，其信號(hào)加載方式如圖2所示。電子倍增器（Channeltron electron multiplier）型號(hào)為CEM 4879（Burle/Photonis，美國(guó)）置于矩形離子阱x方向電極外側(cè)作為離子探測(cè)器。數(shù)字采集模塊包含模數(shù)轉(zhuǎn)換電路和前級(jí)放大電路，對(duì)電子倍增器捕捉的離子后的電流信號(hào)進(jìn)行放大和模數(shù)轉(zhuǎn)換。此外，測(cè)控系統(tǒng)還控制著多路直流電源的輸出時(shí)序，提供離子阱上的門控電壓，控制離子的引出和存儲(chǔ)。

4?結(jié)果與討論

4.1?碰撞解離效率

在數(shù)字離子阱的碰撞誘導(dǎo)解離過(guò)程中，采用加載雙向數(shù)字方波的激發(fā)信號(hào)，通過(guò)調(diào)節(jié)方波頻率實(shí)現(xiàn)離子的共振激發(fā)，并與氦氣發(fā)生碰撞，實(shí)現(xiàn)離子解離。根據(jù)理論模擬計(jì)算情況，選用亮氨酸腦啡肽樣品（m/z 556）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試，解離時(shí)間為20 ms，數(shù)字束縛電壓為200 V0-p，數(shù)字激發(fā)電壓為0.5 V0-p，在碰撞解離實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)改變激發(fā)頻率的方法實(shí)現(xiàn)離子共振激發(fā)解離[31]。碰撞解離效率（CID效率）是碎片離子的豐度總和與母體離子豐度的比值，分別比較了在不同的q值下雙向與單向激發(fā)的CID效率，結(jié)果如圖3所示。在不同的q值下，雙向激發(fā)比單向激發(fā)的解離效率都要高，當(dāng)q值分別為0.352、 0.361、 0.389和0.414時(shí)，在獲得最高解離效率時(shí)所對(duì)應(yīng)的激發(fā)頻率分別為108.00、111.76、117.01和121.43 kHz。當(dāng)離子在同一q值下的相同數(shù)字方波激發(fā)頻率時(shí)，雙向激發(fā)頻率比單向獲得更高的離子碰撞能量，母體離子在解離時(shí)獲取更多的內(nèi)能，使得母體離子在雙向激發(fā)條件下獲得的解離效率更高。

選擇三肽GFL（m/z=336 Da）、四肽GGFL（m/z=393 Da）、五肽GGFLY（m/z=556 Da）和七肽FLLVPLG（m/z=759 Da）樣品，在q=0.352時(shí)， 對(duì)雙向激發(fā)與單向激發(fā)分別進(jìn)行研究，其解離效率如圖4所示。結(jié)果表明，對(duì)于不同的質(zhì)荷比的樣品，在相同q值和激發(fā)頻率下的雙向激發(fā)頻率獲得的CID效率都比單向激發(fā)時(shí)高; 同時(shí)， 數(shù)字方波雙向激發(fā)技術(shù)所得到的CID效率都較高，具有廣泛的實(shí)用性。

4.2?碰撞能量轉(zhuǎn)換效率

對(duì)于串級(jí)質(zhì)譜分析，除離子解離效率外，解離時(shí)所得到的碎片離子類型和豐度也同樣受到廣泛關(guān)注，而碎片離子類型和豐度主要由母體離子內(nèi)部能量決定[33，34]。已有的研究工作表明，可以通過(guò)亮氨酸腦啡肽解離時(shí)的碎片離子中a4（m/z=397）、b4（m/z=425）離子強(qiáng)度比值研究能量轉(zhuǎn)移過(guò)程， 如驗(yàn)證腦啡肽在CID過(guò)程中的能量轉(zhuǎn)移[17，35～38]。文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，形成a4離子需要更多的內(nèi)能[32.33，36]。因此，a4/b4離子強(qiáng)度比值越大，表明在母體離子解離時(shí)具有較大的內(nèi)部能量，反之亦然。在CID過(guò)程中，影響母體離子內(nèi)部能量的因素很多，本研究主要研究數(shù)字方波雙向激發(fā)與單向激發(fā)對(duì)母體離子的內(nèi)部能量轉(zhuǎn)換，通過(guò)測(cè)量亮氨酸腦啡肽的碎片離子a4/b4比值觀察不同類型的激發(fā)技術(shù)對(duì)母體離子的內(nèi)能轉(zhuǎn)移。在q=0.352，a4/b4離子強(qiáng)度比值隨頻率變化的結(jié)果如圖5所示。隨著頻率增加，離子強(qiáng)度比值逐步增加到最大值，之后緩慢降低，數(shù)字方波激發(fā)頻率在107.93 kHz時(shí)， a4/b4比值最大，且雙向激發(fā)下的a4/b4比值比單向激發(fā)高。這是由于在雙向激發(fā)技術(shù)下，離子在阱內(nèi)的運(yùn)動(dòng)半徑更大，離子的動(dòng)能也更大，使得在單位時(shí)間內(nèi)分子離子間發(fā)生更多次碰撞，因此，在離子碰撞解離過(guò)程中，隨著激發(fā)頻率提高，離子獲得的共振激發(fā)能量增大，離子與中性氣體分子的碰撞頻率也不斷提高，母體離子在不斷碰撞過(guò)程中積淀了更多內(nèi)能，此時(shí)得到的碎片離子a4/b4比值最大; 但當(dāng)激發(fā)頻率持續(xù)升高時(shí)，電源頻率逐漸遠(yuǎn)離離子的久期頻率，使得離子的激發(fā)能量減小，此時(shí)，離子在碰撞過(guò)程中所能達(dá)到的最大能量降低，使得反映母體離子內(nèi)能的a4/b4比值反而減小。圖5清楚地顯示了這一點(diǎn)。

4.3?串級(jí)質(zhì)譜分析

在離子阱質(zhì)譜的串級(jí)質(zhì)譜分析中，低質(zhì)量數(shù)截止值（Low mass cutoff，LMCO）是存在的主要問(wèn)題[39，40]， 解決離子阱的LMCO問(wèn)題一直是離子阱質(zhì)譜研究的主要內(nèi)容之一。在本研究中，隔離后的亮氨酸腦啡肽母體離子通過(guò)改變激發(fā)電壓頻率方法實(shí)現(xiàn)碰撞解離[31]，數(shù)字束縛電壓為200 V0-p， q=0.352，激發(fā)電壓0.5 V0-p，激發(fā)頻率107.93 kHz， 解離時(shí)間為5 ms時(shí)，雙向激發(fā)比單向激發(fā)在串級(jí)質(zhì)譜分析過(guò)程中獲得更多的低質(zhì)量碎片離子，其譜圖如圖6所示。圖6A是傳統(tǒng)的單向激發(fā)技術(shù)實(shí)現(xiàn)的串級(jí)質(zhì)譜分析譜圖，得到的碎片最低質(zhì)量數(shù)m/z=323，則更低的質(zhì)量數(shù)碎片離子基本上看不到。但在雙向激發(fā)技術(shù)下的串級(jí)質(zhì)譜分析得到的質(zhì)譜圖如圖6B所示，可以觀察到更多的低質(zhì)量數(shù)碎片離子，其最小的碎片離子峰m/z 177。這是由于在雙向激發(fā)碰撞解離過(guò)程，增加離子運(yùn)動(dòng)行程和速度可以提高離子在碰撞過(guò)程中所獲得的總能量，有助于母離子在解離過(guò)程中獲取更大的內(nèi)能。在解離過(guò)程中，母離子碎片產(chǎn)物在解離階段不再與共振電源信號(hào)發(fā)生共振激發(fā)時(shí)，產(chǎn)物離子動(dòng)能在沒(méi)有完全轉(zhuǎn)移之前都可能會(huì)與碰撞氣體再次發(fā)生碰撞解離[33，34]，在碎片離子中，離子與氣體分子相互的碰撞，進(jìn)一步將部分動(dòng)能轉(zhuǎn)換成內(nèi)能傳遞給離子，使部分碎片離子發(fā)生解離，得到更多的低質(zhì)量數(shù)碎片離子。

5?結(jié) 論

本研究在基于數(shù)字方波驅(qū)動(dòng)離子阱技術(shù)上，在離子阱的兩對(duì)電極上加載雙向偶極激發(fā)電壓實(shí)現(xiàn)碰撞誘導(dǎo)解離。理論模擬仿真和實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明，本方法比傳統(tǒng)的單向激發(fā)方法可以提高離子在阱內(nèi)的運(yùn)動(dòng)范圍，運(yùn)動(dòng)速度和動(dòng)能，提高離子與緩沖氣體的碰撞能量，提高了解離效率，同時(shí)還可獲得更高的分子內(nèi)能，使得實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到更多的低質(zhì)量數(shù)碎片離子峰，增加了離子阱的串級(jí)質(zhì)譜分析性能，豐富了離子阱質(zhì)譜在分子結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用，可以獲取更多的分子結(jié)構(gòu)信息。

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