皮肌炎合并侵襲性肺部真菌感染(IPFI)經(jīng)驗性治療的臨床分析

于一云 王令彪 朱小霞 薛 愉 包黎明 呂 玲△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風濕免疫科 上海 200040; 2美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系 阿羅拉市 80046)

感染是導(dǎo)致皮肌炎/多肌炎(dermatomyositis/polymyositis,DM/PM)患者死亡的主要原因[2-5],死亡率達27.7%,其中半數(shù)死于真菌感染[6]。

侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections,IPFI)的臨床表現(xiàn)常不典型,早期缺乏特異性的診斷指標,因此早期確診十分困難,許多患者因延誤治療而死亡。2009年ECIL專家問卷調(diào)查結(jié)果顯示,97%的專家認為經(jīng)驗性抗真菌治療是有效的治療方法[7]。因此,“2009年歐洲對白血病和造血干細胞移植受體的抗真菌治療指南”中提出經(jīng)驗性抗真菌治療的觀點[8]。然而,對皮肌炎合并IPFI患者進行經(jīng)驗性治療是否能提高生存率的相關(guān)研究非常少,亦無相關(guān)指南。我們對近年來復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風濕免疫科經(jīng)驗性抗真菌治療的皮肌炎合并IPFI患者進行臨床分析,以期為經(jīng)驗性治療提供臨床證據(jù)。

資 料 和 方 法

一般資料 收集2011年11月至2017年6月我院風濕免疫科收治的皮肌炎合并IPFI患者15例,其中男性患者4例,女性患者11例,平均年齡51.3歲。

診斷標準

侵襲性肺部真菌感染診斷標準 采用分級診斷模式,診斷依據(jù)有宿主因素、臨床證據(jù)、微生物學(xué)證據(jù)和組織病理學(xué)證據(jù)4部分組成,分為確診、臨床診斷和擬診[1]。

治療方法

真菌治療方案 所有患者達到IPFI擬診或臨床診斷標準均給予經(jīng)驗性抗真菌治療?？拐婢委煼桨?4例患者痰真菌培養(yǎng)結(jié)果為念珠菌感染,單用氟康唑治療;2例患者肝酶升高,改用卡泊芬凈;1例患者影像學(xué)懷疑曲霉菌感染,單用伏立康唑;5例患者懷疑合并肺孢子菌感染,合用SMZco治療;5例患者病情較重,合用抗曲霉真菌藥物治療,其中4例患者影像學(xué)檢查懷疑為曲霉菌感染,1例患者痰培養(yǎng)曲霉菌。

真菌治療用法和用量 氟康唑:400 mg (ivgtt qd);卡泊芬凈:第1天70 mg (ivgtt qd),第2天起50 mg (ivgtt qd);伏立康唑:第1天200 mg (ivgtt),每12 h 1次,第2天起200 mg (ivgtt qd);伊曲康唑:第1天200 mg (ivgtt),每12 h 1次,第2天起200 mg (ivgtt qd);兩性霉素B:25 mg (ivgtt qd);泊沙康唑:10 mL (400 mg) bid口服。療程:6～55天。

合并感染治療 15例患者抗真菌感染均同時合用抗生素治療,5例患者合用抗病毒治療。

支持治療 14例患者用大劑量丙種球蛋白治療,15例病例有低白蛋白血癥,輸注白蛋白以緩解低白蛋白血癥。

觀察指標 治療開始時每日觀察并記錄患者的體溫、咳嗽、咳痰等癥狀及體征,定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氣分析、痰涂片和培養(yǎng)、G試驗和GM試驗等指標,并隨訪胸部CT。

療效評判標準[10]痊愈:侵襲性真菌感染的癥狀和體征完全消失及完全或近完全影像學(xué)表現(xiàn)消失;顯效:絕大部分侵襲性真菌感染的癥狀和體征改善或消失及至少50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失;進步:侵襲性真菌感染的癥狀和體征得到改善,但低于50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失;無效:用藥72 h后侵襲性真菌感染的癥狀和體征無好轉(zhuǎn)或加重及影像學(xué)表現(xiàn)無吸收甚至擴大。以治愈率和顯效率之和計算有效率。

解析：本題主要考查氧化劑、還原劑、氧化產(chǎn)物和還原產(chǎn)物的判斷,以及電子守恒的計算。分析元素價態(tài)變化,得的作用不相同的是( )。

結(jié) 果

一般情況 15例患者中臨床診斷2例,擬診13例,2例臨床診斷患者符合宿主因素+臨床依據(jù)+微生物學(xué)依據(jù);13例擬診患者符合宿主因素+臨床依據(jù)。

15例患者IPFI的各自診斷依據(jù)可簡要概括為表1。15例患者都有宿主因素:診斷之前30天內(nèi)曾經(jīng)或正在接受免疫抑制劑治療,持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上(最少4周,最長524周);15例患者均有IPFI的臨床特征:1項主要臨床特征或2項次要臨床特征;12例患者符合IPFI影像學(xué)依據(jù),10例有靠近胸膜的新發(fā)浸潤病灶,符合次要影像學(xué)表現(xiàn),2例符合主要影像學(xué)表現(xiàn)。15例患者均有活動胸悶、氣促,血氣分析顯示7例患者有Ⅰ型呼衰,8例患者有低氧血癥。2例患者臨床診斷有微生物學(xué)依據(jù):1例2次G試驗陽性;1例2次直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,2次真菌培養(yǎng)陽性。

表1 15例患者IPFI的診斷依據(jù)Tab 1 Diagnostic evidence for IPFI in 15 patients

(續(xù)表1)

8SuspectYesDiffuse Ground-glass atten-uation,hypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,cough and expectoration,double lung raleSputum culture candida onceSMZ 3#,tid 6 d,itraconazole,19 d;voriconazole,36 d9SuspectYesⅠ-type respiratory failureDouble lung subpleural plaque,fever for 96 h with no response to antibiotic therapy,cough,Sputum drawing,dyspneaG test positive onceSMZ 1#,tid,3 d,itraconazole,19 d10DiagnosisYesGround-glass attenuation,hypoxemiaCough,sputum drawing,dyspnea,high density shadow under the pleuraG test positive twiceVoriconazole,11 d11SuspectYesGround-glass attenuation,Ⅰ-type respiratory failureCough and expectoration,double lung rale,2 high-density nodular infiltrates in the right lungG test positive once sputum culture candida onceCaspofungin,15 d12SuspectYesGround-glass attenuation,hypoxemiaRight subpleural high-den-sity nodule infiltration,cough,sputum drawing,dyspneaG test positive once spores observed in sputum fungal smear twice GM positive onceItraconazole,5 d;voriconazole,29 d;caspofungin,14 d13SuspectyesHypoxemiaNear the left pleural high-density nodules infiltrate shadow,cough and expecto-ration,double lung raleSpores observed in sputum fungal smear twice sputum culture candida onceFluconazole,19 d14SuspectYesHypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,right pleural infiltration shadow,cough and expectorationG test positive once aspergillus flavus in sputum culture onceCaspofungin,17 d15SuspectYesHypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,cough and expectoration,chest tightness,dyspneaG test positive onceFluconazole,13 d

3例根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果臨床診斷肺部感染,7例合并巨細胞病毒感染,巨細胞病毒感染診斷標準為CMV-DNA>103拷貝。

抗真菌治療時15例患者均有新發(fā)的皮肌炎皮疹伴肌酶升高,8例患者肌電圖有肌源性受損害表現(xiàn),6例未查肌電圖,15例患者均合并間質(zhì)性肺炎,其中13例為活動性間質(zhì)性肺炎?？拐婢委煏r皮肌炎的活動情況和治療情況見表2。所有患者皮肌炎病程為1個月至10年余。

臨床療效 經(jīng)治療,出院前15例IPFI患者的臨床癥狀、體征及血氣指標都得到明顯改善(表3):8例發(fā)熱患者出院前體溫都達到正常,13例咳嗽、咳痰、肺部啰音患者癥狀體征明顯緩解,15例胸悶氣促患者癥狀明顯緩解,7例Ⅰ型呼衰得到糾正,8例低氧血癥得到明顯改善;8例侵襲性肺部真菌感染影像學(xué)病灶吸收大于50%,4例影像學(xué)病灶吸收小于50%;根據(jù)療效評判標準:11例患者顯效,4例患者進步,有效率為73%。

討 論

文獻報道[11],102例DM/PM ICU住院患者急性呼吸衰竭的發(fā)生率為80.4%,死亡率為79.4%,其中皮肌炎患者的死亡率高于多肌炎患者。包括IPFI在內(nèi)的機會感染以及快速進展的間質(zhì)性肺炎是皮肌炎患者死亡的主要原因。

國內(nèi)的研究資料顯示[12],15 407例DM/PM住院患者感染的相對危險度OR=3.4 (95%CI:2.9～4.0),細菌感染的相對危險度OR=3.5 (95%CI:3.0～4.1),真菌感染的相對危險度OR=2.5 (95%CI:1.5～4.0)。

表2 抗真菌治療時皮肌炎的活動情況和治療Tab 2 Clinical features and treatment of patients with dermatomyositis treated with antifungals

根據(jù)IPFI的診斷標準[1],早期診斷依據(jù)是臨床依據(jù)(包括影像學(xué))和微生物學(xué)依據(jù)(痰真菌涂片和培養(yǎng)、G試驗和GM試驗)。然而,皮肌炎合并IPFI早期缺乏特異性的診斷指標,痰涂片和培養(yǎng)陽性率不高,且有污染可能;G試驗敏感度高,但特異度低;GM試驗雖然特異度高但陽性率不高,尤其是合并間質(zhì)性肺炎時,影像學(xué)上很難與間質(zhì)性肺炎加重相鑒別。本研究15例患者均合并間質(zhì)性肺炎,其中13例合并活動性間質(zhì)性肺炎。皮肌炎間質(zhì)性肺炎合并IPFI起病急、進展快,許多患者的因延誤治療在起病1周內(nèi)死亡。因此,為提高皮肌炎間質(zhì)性肺炎患者的生存率,需要掌握皮肌炎合并IPFI的早期臨床特征和危險因素,做到早防、早治。

表3 抗真菌治療后的臨床療效Tab 3 Clinical outcomes after antifungals treatment

本研究的全部病例早期均有胸悶、氣促癥狀,血氣分析都有低氧或Ⅰ型呼衰依據(jù),提示除發(fā)熱、咳嗽及痰拉絲外,持續(xù)性低氧血癥或Ⅰ型呼衰是皮肌炎合并IPFI早期識別的依據(jù);根據(jù)文獻[1],侵襲性真菌感染臨床特征包括主要特征:(1) 胸部CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,10～15天后肺實變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征(圖1A),皮肌炎間質(zhì)性肺炎也會出現(xiàn)胸膜下高密度影,鑒別要點在于皮肌炎間質(zhì)性肺炎是雙側(cè)對稱的胸膜下高密度影,不會有暈輪、空腔影和新月征。(2) 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥,與皮肌炎間質(zhì)性肺炎的鑒別要點在于前者是彌漫毛玻璃改變,部分患者可見散在薄壁圓形囊腔(圖1B)。本研究10例患者出現(xiàn)單側(cè)新發(fā)胸膜下高密度浸潤影或結(jié)節(jié)影,提示單側(cè)新發(fā)胸膜下高密度浸潤影或結(jié)節(jié)影是皮肌炎合并IPFI另一早期識別依據(jù)。

A:That the left lung subpleural high-density shadow had a cavity of cases 1;B:Thin-walled circular capsule space showed on the two lungs filled with ground-glass opacity of case 5.

圖1 2例皮肌炎合并IPFI患者的胸部CT
Fig 1 Chest CT images of two cases of dermatomyositis combined with IPFI

本研究的全部患者在達到早期診斷標準(臨床診斷和擬診)情況下即給予經(jīng)驗性抗真菌治療,其中大部分因為只有1次G試驗和或GM試驗陽性、1次痰真菌涂片和或培養(yǎng)陽性而只能診斷為擬診患者,在沒有充分微生物學(xué)依據(jù)情況下,根據(jù)肺部感染的癥狀和體征、持續(xù)性低氧血癥或Ⅰ型呼衰、影像學(xué)依據(jù)即給予搶先治療,全部患者的癥狀、體征、氧分壓、血氧飽和度均得到明顯好轉(zhuǎn),一半以上患者影像學(xué)好轉(zhuǎn)大于50%,根據(jù)療效評判標準有效率達到73%。

因此,皮肌炎合并IPFI診治要及時,可以參照侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則[1],對臨床診斷和擬診患者進行經(jīng)驗性治療,尤其是尚無微生物學(xué)依據(jù)的擬診患者,這樣可以大大提高皮肌炎合并感染患者的生存率;抗真菌治療的劑量要充足,療程要長;念珠菌感染首選氟康唑;曲霉菌感染首選伏立康唑;肝腎功能不全患者可用卡泊芬凈;嚴重感染可以合用多種抗真菌藥;皮肌炎合并IPFI往往合并細菌和病毒感染,需要聯(lián)合應(yīng)用抗生素和抗病毒治療。本研究中所有患者均有新發(fā)的皮肌炎皮疹、肌酶增高、合并有間質(zhì)性肺炎,提示原發(fā)病活動,11例患者用大劑量激素控制原發(fā)病,2例患者由于皮肌炎重度活動給予激素沖擊治療,2例患者由于皮肌炎輕度活動給予中等劑量激素,抗真菌治療時激素劑量調(diào)整到0.5～1 mg/kg,控制原發(fā)病有利于控制感染,大劑量丙種球蛋白能夠同時幫助控制原發(fā)病和感染,加強支持治療糾正低白蛋白血癥能幫助控制感染。

文獻證實[13]侵襲性真菌感染的易感因素包括:基礎(chǔ)疾病,長期應(yīng)用廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素,免疫抑制劑,侵入性操作,環(huán)境因素如空調(diào)污染、密切接觸鴿類?；仡櫺苑治鲅芯縖6]顯示:每天使用30 mg以上強的松超過3個月、抗生素治療以及間質(zhì)性肺炎是結(jié)締組織病肺部侵襲性真菌感染的危險因素。因此,避免空調(diào)機污染、避免接觸鴿類;漱口保持口腔清潔,制霉菌素甘油涂抹口腔黏膜能預(yù)防侵襲性真菌感染。