李迪 劉晶 夏君 胡蝶 胡光蕾 曾維惠

[摘要]目的：觀察新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素與克林霉素磷酸酯治療尋常性痤瘡的臨床療效。方法：選取80例尋常性痤瘡患者，隨機(jī)分為新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素與克林霉素磷酸酯組（實(shí)驗(yàn)組），阿達(dá)帕林聯(lián)合米諾環(huán)素與克林霉素磷酸酯組（對照組），每組各40例，分別于治療前及治療后2、4、8、12周觀察臨床療效。結(jié)果：治療12周后，兩組患者炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)及總皮損數(shù)較治療前均明顯減少。實(shí)驗(yàn)組與對照組的治療總有效率雖無明顯差異（P>0.05），但實(shí)驗(yàn)組的基愈率明顯高于對照組（P<0.05），不良反應(yīng)（干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、灼熱）發(fā)生率低于對照組。從第4周開始實(shí)驗(yàn)組的總皮損減少速率明顯快于對照組。結(jié)論：新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素、克林霉素磷酸酯治療尋常性痤瘡效果較好，不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]新型超分子水楊酸;米諾環(huán)素;尋常性痤瘡;克林霉素磷酸酯凝膠;療效;聯(lián)合治療

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）06-0051-05

Abstract： Objective? To observe the efficacy of acne vulgaris treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate. Methods? A total of 80 patients with acne vulgais were participated in this study. 40 cases were treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate （research group）， while the other 40 cases were treated with adapalene gel combined with minocycline， clindamycin phosphate（control group）. The evaluations of the two groups were compared at baseline and after 2，4，8，12 weeks of treatment by a single-blind investigator. Results? After 12 weeks of treatment，both groups showd significant improvement， and both inflammatory as well as non-inflammatory lesions were effectively reduced.? There have not different in total effective rate between research group and control group（P>0.05）， however，? the adverse reaction （dryness，peeling，erythem，burning and itching）of research group was less than control group. In addition， total lesion counts in research group were decreased faster? than control group after 4 weeks of treatment. Conclusion? New supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate is effective in the treatment of acne vulgaris and is able to be better tolerated than adapalene gel.

Key words： new supramolecular salicylic acid; minocycline; acne vulgaris; clindamycin phosphate gel; efficacy; combination therapy

痤瘡是一種多因素引起的主要累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，反復(fù)發(fā)作，多發(fā)生于青少年，嚴(yán)重時可影響容貌，給患者造成極大心理負(fù)擔(dān)。因此，積極干預(yù)治療尤為重要。目前尚無治療所有類型痤瘡均可獲得明確療效的單一外用藥或口服藥物。近年來，筆者嘗試采用新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠治療尋常性痤瘡取得了顯著的療效，現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究是一項(xiàng)為期12周的前瞻性研究，已通過醫(yī)院倫理委員會審核，治療前患者知悉并已簽署知情同意書。所有入選者均來自西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科門診就診的尋常性痤瘡患者，根據(jù)痤瘡Leeds評估系統(tǒng)（國際改良分級法），選取II、III級痤瘡患者80例，男女不限;按照隨機(jī)分配原則，分為新型超分子水楊酸+米諾環(huán)素膠囊+克林霉素磷酸酯凝膠組（實(shí)驗(yàn)組）及阿達(dá)帕林+米諾環(huán)素膠囊+克林霉素磷酸酯凝膠組（對照組）。實(shí)驗(yàn)組40例，其中男7例，女33例，年齡18～34歲;對照組40例，其中男9例，女31例，年齡18～35歲。兩組患者在年齡、性別、皮損數(shù)、皮損嚴(yán)重程度方面均無明顯差異，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：炎性皮損10～50個，非炎性皮損10～100個，囊腫性皮損除外。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月內(nèi)接受過口服或外用抗生素治療者;②近3個月內(nèi)接受過口服或外用維甲酸治療者;③妊娠或哺乳期女性;④對水楊酸、阿達(dá)帕林等成分過敏者;⑤患有光敏性或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者。

1.3 治療方法：所有患者均于白天口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊（50mg/次，1次/d），在炎性皮損處外涂克林霉素磷酸酯凝膠（2次/d）。晚睡前潔膚后，實(shí)驗(yàn)組將新型超分子水楊酸滋養(yǎng)面膜（博樂達(dá)，上海瑞志醫(yī)藥科技有限公司）均勻涂抹面部，尤其是炎性皮損與非炎性皮損處，涂抹后按摩數(shù)分鐘促進(jìn)藥物吸收，注意避開眼周、鼻周、口周，水楊酸使用時間從剛開始的15～30min可逐漸過渡到次日清晨洗去。對照組于白天外涂克林霉素磷酸酯凝膠，2次/d，晚上點(diǎn)涂阿達(dá)帕林凝膠，停留至次日清晨洗去。

1.4 療效判定及不良反應(yīng)評估方法[1-2]：在治療開始前、治療2周、4周、8周、12周時，囑患者清洗面部，用數(shù)碼相機(jī)拍攝患者正面、左側(cè)、右側(cè)面部照片，建立個人治療檔案。治療結(jié)束由另外兩名皮膚科醫(yī)生根據(jù)患者隨訪照片統(tǒng)計治療前后炎性皮損、非炎性皮損及總皮損數(shù)，計算治療12周后皮損的平均減少率及第2周、4周、8周、12周時50%皮損減少率，評估比較兩組的皮損減少速率。研究者及患者療效評估采用4分法：0=無效或加重，1=起效，2=顯效，3=基愈?？偗熜е笖?shù)=（治療前-治療后）皮損數(shù)/治療前皮損數(shù)×100%?；浩p減少率≥90%，顯效：60%≤皮損減少率<90%，起效：20%≤皮損減少率<60%，無效：皮損減少率<20%。有效=基愈+顯效。整個隨訪期間統(tǒng)計患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度，比如皮膚干燥、脫屑、瘙癢、紅斑、灼熱，采用4分法（0=無，1=輕微，2=中度，3=重度）進(jìn)行程度判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，每次隨訪中的皮損數(shù)統(tǒng)計采用非參數(shù)檢驗(yàn)，療效評估、不良反應(yīng)、皮損平均減少率與皮損50%減少率采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果：兩組患者隨訪時炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)、總皮損數(shù)均值及95%可信區(qū)間見表1。同基線水平皮損數(shù)相比，在隨訪第2周、4周、8周、12周時炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)及總皮損數(shù)均明顯減少。其中，實(shí)驗(yàn)組的炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)及總皮損數(shù)的平均皮損減少率均高于對照組，且其總皮損數(shù)的50%皮損減少率也明顯快于對照組，在第4周時已有55%的患者皮損數(shù)減少至少50%。兩組平均皮損減少率及50%皮損減少率分別見圖1，圖2。實(shí)驗(yàn)組患者臨床治療效果見圖3。

2.2 不良反應(yīng)：兩組患者在治療過程中均發(fā)生了輕至中度的不良反應(yīng)，如皮膚干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、灼熱。大部分發(fā)生在開始治療后的1周內(nèi)，加強(qiáng)面部皮膚保濕修復(fù)后，患者不適癥狀逐漸緩解，未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。對照組中皮膚干燥、脫屑、紅斑、灼熱發(fā)生率明顯高于實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;瘙癢發(fā)生率雖高于實(shí)驗(yàn)組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見圖4。

2.3 療效評定

2.3.1 研究者療效評估：12周隨訪結(jié)束后由兩位單盲研究者根據(jù)隨訪照片進(jìn)行療效評估。實(shí)驗(yàn)組中療效評價為起效、顯效、基愈的比例分別是2.5%（1/40）、55%（22/40）、42.5%（17/40），對照組分別為10%（4/40）、72.5%（29/40）、17.5%（7/40）。其中實(shí)驗(yàn)組達(dá)到基愈療效的患者比例明顯高于對照組（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組有效率雖高于對照組（97.5% VS 90%），但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

2.3.2 患者療效評估：12周隨訪結(jié)束后由患者自身進(jìn)行療效評價。統(tǒng)計結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組中療效評價為起效、顯效、基愈的比例分別為5%（2/40）、57.5%（23/40）、37.5%（15/40），對照組分別為17.5%（7/40）、72.5%（29/40）、7.5%（3/40）。其中，實(shí)驗(yàn)組基愈率、有效率均明顯高于對照組（P<0.05），由此可見實(shí)驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對照組。

3? 討論

痤瘡是一種與痤瘡丙酸桿菌增殖、皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常及性激素水平異常等多因素相關(guān)的慢性炎癥性疾病。針對其發(fā)病原因及臨床表現(xiàn)，目前痤瘡治療在中外痤瘡診療中已趨于規(guī)范化[3-4]，在抗炎、抗微生物、溶解粉刺、減少皮脂分泌、改善激素水平等治療方向均顯示出明顯的有效性。但在提高療效的同時，如何減輕藥物不良反應(yīng)，尋求藥物間的優(yōu)化組合已成為近年來痤瘡治療的新思路。

在抗微生物的治療中，為減少痤瘡丙酸桿菌及其它微生物的耐藥性，中外痤瘡診療指南中均不推薦單一外用或口服抗生素類藥物治療痤瘡，尤其在中重度炎癥性痤瘡治療中，口服抗生素（四環(huán)素類、紅霉素、阿奇霉素等）與外用藥物（過氧化苯酰、維A酸類、抗生素類等）聯(lián)合常常作為一線治療推薦，歐洲診療指南中甚至明確提出將系統(tǒng)性應(yīng)用抗生素的維持時間控制在3個月內(nèi)[3]。

相較于其他抗生素，新一代四環(huán)素類抗生素如米諾環(huán)素因其具有脂溶特性，且易滲透積聚在毛囊皮脂腺中，兼有抗微生物及抗炎特性，因此在臨床上常用來選擇治療痤瘡。在此前的多項(xiàng)臨床觀察中，一些學(xué)者探索了不同劑量的米諾環(huán)素（100mg/d、200mg/d、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg）在治療炎癥性痤瘡時均取得了明顯的臨床效果[5-8]。但Stewart D等人在嘗試增加米諾環(huán)素劑量治療痤瘡時發(fā)現(xiàn)，臨床療效并不會隨著劑量增加而增強(qiáng)，增加劑量反而對前庭功能的影響較明顯，患者會出現(xiàn)頭暈、惡心等不適，甚至增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率[8]。這與此前關(guān)于米諾環(huán)素不良反應(yīng)的許多報道相符合，米諾環(huán)素最常見的不良反應(yīng)為前庭受累，以及不可逆的色素沉著，甚至出現(xiàn)與劑量相關(guān)的器官損害、超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病等。因此，2009年美國FDA批準(zhǔn)用于治療中重度炎癥性痤瘡的推薦抗菌劑量設(shè)定為1mg/kg[9]，目前大多數(shù)臨床上一般采用劑量為100mg，1次/d或分兩次口服的方法[5-10]。但Hayashi N等在采用米諾環(huán)素（100mg/d）治療痤瘡的過程中發(fā)現(xiàn)，仍有2例（4.1%）患者出現(xiàn)了頭暈不適[5]。

為減少米諾環(huán)素的不良反應(yīng)及微生物的耐藥性，一些研究者嘗試在推薦劑量100mg/d治療2周或4周后改為50mg/d繼續(xù)治療，并取得了明顯臨床效果[11-12]。Pierard-Franchimont C等的研究中甚至將100/50mg組與50mg/d組進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組在減少炎性皮損及殺死微生物方面均明顯有效，但100/50mg組的療效優(yōu)于50mg/d組，50mg/d組出現(xiàn)1例頭痛，1例胃部不適，100/50mg組未出現(xiàn)不良反應(yīng)[12]。但此項(xiàng)臨床研究存在一些不足之處，比如病例數(shù)不多（100/50mg組31例，50mg/d組28例），失訪人數(shù)也較多，至12周研究結(jié)束，100/50mg組僅24例完成隨訪（77%），50mg/d組24例完成隨訪（86%），且缺乏基線數(shù)據(jù)對比及治療前后非炎性皮損的變化情況。因此，在本項(xiàng)研究中，筆者嘗試降低米諾環(huán)素使用劑量（50mg/d），同時聯(lián)合新型超分子水楊酸、克林霉素磷酸酯凝膠治療II～I(xiàn)II級尋常痤瘡，結(jié)果表明，聯(lián)合治療可以顯著減少患者炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)及總皮損數(shù)，且并未發(fā)生不良反應(yīng)。

以往研究表明，當(dāng)維甲酸或水楊酸聯(lián)合克林霉素磷酸酯凝膠治療痤瘡時，維甲酸類或水楊酸類藥物可通過其溶粉刺特性增加克林霉素磷酸酯凝膠的滲透性，同時克林霉素磷酸酯凝膠的抗炎特性又可減少維甲酸或水楊酸的刺激性[13-14]。但至今并沒有水楊酸聯(lián)合克林霉素磷酸酯凝膠、低劑量米諾環(huán)素治療尋常性痤瘡的報道。本次研究嘗試采用新型超分子水楊酸聯(lián)合克林霉素磷酸酯凝膠、低劑量米諾環(huán)素膠囊（50mg/d）共同治療II～I(xiàn)II級尋常痤瘡。與之前一些研究結(jié)果[15-16]相比，筆者此項(xiàng)研究在減少炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)、總皮損數(shù)及明顯起效時間（總皮損數(shù)50%減少率）方面均有明顯優(yōu)勢（87.9% VS 53.4%～77.6%，86.6% VS 45.2%～81.5%，87.4% VS 48.7%～80.2%，4周VS 8周）。此外，在研究者療效評估方面，本次研究結(jié)果中患者基愈率也明顯增高（42.5% VS 21.7%～37%）。

在之前的很長一段時間內(nèi)，許多學(xué)者認(rèn)為水楊酸的粉刺溶解特性弱于外用維甲酸類，因此，它常被用作無法耐受維甲酸或過氧化苯甲酸刺激作用時的替代選擇，或是與其它強(qiáng)有力的藥物聯(lián)用時的輔助治療[17]。近年來，隨著對水楊酸濃度及劑型的不斷嘗試，其在治療痤瘡方面顯示出明顯的有效性[15，18-20]。在一項(xiàng)治療輕中度痤瘡的前瞻性研究中，作者將水楊酸（3%濃度，酒精為基質(zhì)）+克林霉素磷酸酯凝膠與維甲酸+克林霉素磷酸酯凝膠進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，12周后兩組痤瘡的總皮損數(shù)、炎性皮損數(shù)及非炎性皮損數(shù)較治療前均明顯減少，在最初的兩周治療期內(nèi)，水楊酸+克林霉素組（19例，82.6%）與維甲酸+克林霉素組（17例，73.9%）均發(fā)生了紅斑、脫屑、瘙癢、灼熱、干燥等輕至中度、短暫的不良反應(yīng)。此項(xiàng)研究中，水楊酸+克林霉素組中水楊酸雖為3%的低濃度，但它是以酒精為基質(zhì)，這大大增加了對皮膚的刺激性[15]。本次研究中使用2%濃度的新型超分子結(jié)構(gòu)控釋型水楊酸，不需要以酒精為基質(zhì)，極大減少對皮膚的刺激性。同時，通過緩慢釋放的形式，使水楊酸能夠持續(xù)長時間作用于毛囊皮脂腺及皮損處，更好地發(fā)揮抗炎、抗菌作用。雖然，本次研究中也出現(xiàn)了干燥（42.5%）、脫屑（27.5%）、紅斑（12.5%）、瘙癢（32.5%）、灼熱（7.5%）等不適，但相較于阿達(dá)帕林聯(lián)合克林霉素磷酸酯凝膠與米諾環(huán)素組（干燥87.5%、脫屑65%、紅斑37.5%、瘙癢52.5%、灼熱18.8%）不良反應(yīng)明顯減少，且多發(fā)生于治療開始的1周內(nèi)，嚴(yán)重程度多表現(xiàn)為輕度不適，考慮與初時藥物涂抹較多、涂抹面積較大、及未及時加強(qiáng)保濕修復(fù)有關(guān)，后續(xù)加強(qiáng)皮膚保濕修復(fù)后能很快緩解，患者未出現(xiàn)頭暈、惡心等其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。

總之，新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠在治療II～I(xiàn)II級尋常性痤瘡時可以明顯減少炎性皮損數(shù)、非炎性皮損數(shù)及總皮損數(shù)，療效明顯，不良反應(yīng)少，部分患者雖出現(xiàn)輕度干燥、脫屑、瘙癢等不適，但加強(qiáng)面部保濕修復(fù)后均可很快緩解，且未出現(xiàn)其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊、克林霉素磷酸酯凝膠療法也許是一種治療II～I(xiàn)II級尋常性痤瘡的新選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Shalita AR，Berson DS，Thiboutot DM，et al.Effects of tazarotene 0.1% cream in the treatment of facial acne vulgaris：pooled results from two multicenter，double-blind，randomized，vehicle-controlled，parallel-group trials[J].Clin Ther，2004，26（11）：1865-1873.

[2]Akarsu S，F(xiàn)etil E，Yucel F，et al.Efficacy of the addition of salicylic acid to clindamycin and benzoyl peroxide combination for acne vulgaris[J].J Dermatol，2012，39（5）：433-438.

[3]Nast A，Dreno B，Bettoli V，et al.European evidence-based （S3） guideline for the treatment of acne-update 2016-short version[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（8）：1261-1268.

[4]項(xiàng)蕾紅.中國痤瘡治療指南（2014修訂版）[J].臨床皮膚科雜志，2015，44（1）：52-57.

[5]Hayashi N，Kawashima M.Efficacy of oral antibiotics on acne vulgaris and their effects on quality of life：a multicenter randomized controlled trial using minocycline， roxithromycin and faropenem[J].J Dermatol，2011，38（2）：111-119.

[6]Jung GW，Tse JE，Guiha I，et al.Prospective，randomized，open-label trial comparing the safety，efficacy，and tolerability of an acne treatment regimen with and without a probiotic supplement and minocycline in subjects with mild to moderate acne[J].J Cutan Med Surg，2013，17（2）：114-122.

[7]Leyden J，Bergfeld W，Drake L，et al.A systemic type I 5 alpha-reductase inhibitor is ineffective in the treatment of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2004，50（3）：443-447.

[8]Stewart DM，Torok HM，Weiss JS，et al.Dose-ranging efficacy of new once-daily extended-release minocycline for acne vulgaris[J].Cutis，2006，78（4 Suppl）：11-20.

[9]Eichenfield LF，Krakowski AC，Piggott C，et al.Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne[J].Pediatrics，2013，131（Suppl 3）：S163-S186.

[10]Ochsendorf F.Systemic antibiotic therapy of acne vulgaris[J].J Dtsch Dermatol Ges，2006，4（10）：828-841.

[11]Bernier C，Dreno B.[Minocycline][J].Ann Dermatol Venereol，2001，?128（5）：627-637.

[12]Pierard-Franchimont C，Goffin V，Arrese JE，et al.Lymecycline and minocycline in inflammatory acne：a randomized， double-blind intent-to-treat study on clinical and in vivo antibacterial efficacy[J].Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2002，15（2）：112-119.

[13]Leyden JJ.A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2003，49（3Suppl）：S200-S210.

[14]Thiboutot D，Gollnick H，Bettoli V，et al.New insights into the management of acne：an update from the global alliance to improve outcomes in acne group[J].J Am Acad Dermatol，2009，60（5 Suppl）：S1-S50.

[15]Babayeva L，Akarsu S，F(xiàn)etil E，et al.Comparison of tretinoin 0.05% cream and 3% alcohol-based salicylic acid preparation in the treatment of acne vulgaris[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（3）：328-333.

[16]Leyden JJ，Krochmal L，Yaroshinsky A.Two randomized，double-blind，controlled trials of 2219 subjects to compare the combination clindamycin/tretinoin hydrogel with each agent alone and vehicle for the treatment of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2006，54（1）：73-81.

[17]Bowe WP，Shalita AR.Effective over-the-counter acne treatments[J].Semin Cutan Med Surg，2008，27（3）：170-176.

[18]Alba MN，Gerenutti M，Yoshida VM，et al.Clinical comparison of salicylic acid peel and LED-Laser phototherapy for the treatment of Acne vulgaris in teenagers[J].J Cosmet Laser Ther，2017，19（1）：49-53.

[19]Dayal S，Amrani A，Sahu P，et al.Jessner's solution vs.30% salicylic acid peels：a comparative study of the efficacy and safety in mild-to-moderate acne vulgaris[J].J Cosmet Dermatol，2017，16（1）：43-51.

[20]De Souza A，Christiansen C，Jamie S.The use of salicylic acid in a new delivery system as a co-adjuvant topical treatment for acne vulgaris[J].Aesthet Surg J，2005，25（1）：40-43.

[收稿日期]2018-10-08

本文引用格式：李迪，劉晶，夏君，等.新型超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠治療尋常性痤瘡療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（6）：51-55.