應(yīng)對人口老齡化挑戰(zhàn)需加強(qiáng)阿爾茨海默病研究

潘鋒

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是以神經(jīng)元慢性、進(jìn)行性死亡為主要病理特征，同時(shí)伴有神經(jīng)炎癥的一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱，包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病、多發(fā)性硬化等。前不久在北京舉行的“2018天壇認(rèn)知障礙及神經(jīng)變性疾病新進(jìn)展高峰論壇”上，北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科認(rèn)知障礙科主任施炯教授在題為《認(rèn)知障礙的新進(jìn)展》的主題演講中指出，人口老齡化給老年癡呆癥預(yù)防、診斷和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。AD是老年期癡呆的最常見病因之一，起病隱匿，發(fā)病率高，危害性大，目前尚缺乏有效的早期診斷和治療方法，而加強(qiáng)AD研究有望從根本上幫助擺脫這一困境。

有關(guān)AD的重要發(fā)現(xiàn)

施炯教授首先介紹說，100多年前的1901年，德國醫(yī)生Alois Alzheimer首次詳細(xì)描述了一位51歲女患者的癥狀和神經(jīng)病理學(xué)特征，患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，不僅記憶力衰退而且還有非常嚴(yán)重的精神疾病，如幻想等。Alzheimer在給患者尸檢后發(fā)現(xiàn)其大腦組織中有兩個(gè)重要的病理性改變，一個(gè)是淀粉樣蛋白，另一個(gè)是神經(jīng)纖維纏結(jié) 。學(xué)術(shù)界將Alzheimer醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的這一病癥命名為AD并一直沿用至今。

施炯教授說，AD是老年期癡呆的最常見病因之一，衰老是AD的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。國家統(tǒng)計(jì)局《2014年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在2014年我國13.67億人口中，60歲及以上老人2.12億人，占總?cè)丝诒壤?5.5%，65歲及以上人口1.37億人，占總?cè)丝诒壤?0.1%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2050年，中國將有35%的人口超過60歲，成為世界上老齡化最嚴(yán)重的國家。數(shù)據(jù)顯示，1990年我國AD患者193萬人，2000年增加到371萬人，2010年為569萬人，近年來AD發(fā)病呈上升趨勢，預(yù)計(jì)我國有近900萬AD患者。AD患者生活不能自理，給家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)，人口老齡化給AD等老年癡呆癥的預(yù)防、診斷和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

施炯教授談到，100多年來，世界各國在AD研究上投入了巨大的人力財(cái)力，在AD遺傳學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理特征、影像學(xué)診斷、生物標(biāo)記物以及新藥研發(fā)等方面不斷取得進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，AD的遺傳方式為常染色體顯形遺傳，如果患者本人或家庭成員攜帶致病基因?qū)z傳給后代。目前確定的與AD遺傳有關(guān)的三個(gè)致病基因分別為APP、Presenilin1、Presenilin2。此外，AD還有一個(gè)重要的遺傳危險(xiǎn)因子ApoE4，ApoE4可將AD發(fā)病時(shí)間提前約10年，如果是雜合子AD發(fā)病率比正常人群高4倍，如果是純合子AD發(fā)病率比正常人群高10倍。β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白是有關(guān)AD病理特征的兩個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。Aβ被認(rèn)為是誘發(fā)AD的關(guān)鍵因素之一。1980年，Glenn 和 Wong第一次測序了Aβ，tau蛋白也在AD等某些神經(jīng)退行性疾病中起著關(guān)鍵作用。在Aβ和tau蛋白兩者長期共同作用下，將最終導(dǎo)致大腦神經(jīng)元功能受損和喪失，患者出現(xiàn)臨床癡呆癥狀。

海馬體是一個(gè)重要的大腦結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)記憶相關(guān)功能，人們通過一個(gè)經(jīng)典病例發(fā)現(xiàn)了與AD相關(guān)的Papez環(huán)路。20世紀(jì)初一個(gè)患有不可逆癲癇的20歲年輕患者，在藥物治療無效的情況下，外科醫(yī)生切除了誘發(fā)其癲癇的大腦雙側(cè)顳葉即海馬區(qū)。在術(shù)后60多年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，該患者的記憶還停留在20歲以前，對手術(shù)后60多年幾乎沒有任何記憶。1937年美國科學(xué)家首先提出了Papez環(huán)路，Papez環(huán)路是指起源于海馬區(qū)，到穹隆，乳頭體，扣帶回，最后返回海馬區(qū)所構(gòu)成的一個(gè)封閉環(huán)路。目前認(rèn)為Papez環(huán)路是一個(gè)重要的與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)，如果環(huán)路中任何一個(gè)結(jié)構(gòu)受損，都將會對近期記憶造成不可逆損害。

施炯教授介紹，1984年版的AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，AD臨床癥狀與潛在病理有著密切聯(lián)系，即存在AD病理表現(xiàn)的人會出現(xiàn)癡呆，反之出現(xiàn)癡呆的人也一定有相應(yīng)的AD病理表現(xiàn)。但經(jīng)過27年的研究，目前發(fā)現(xiàn)AD臨床與病理之間的關(guān)系并不一定始終如一，有AD病理表現(xiàn)、尤其是存在廣泛淀粉樣變的人，并不一定有明顯的臨床癥狀、或根本沒有癥狀、或臨床表現(xiàn)不典型，如沒有記憶力衰退而只有視覺空間異常等，說明AD診斷的復(fù)雜性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷

施炯教授介紹說，1984年出臺了第一個(gè)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將AD臨床診斷分為三類。一是臨床上最常見的“很可能AD ”，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是臨床檢查確認(rèn)患有癡呆并有神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)證實(shí)，有兩種或兩種以上認(rèn)知障礙，如執(zhí)行功能、空間功能障礙等；記憶力和智能減退進(jìn)行性加重，無意識障礙。初發(fā)癥狀在40歲到90歲，大多數(shù)65歲以后起病，除外其他可導(dǎo)致進(jìn)行性記憶和認(rèn)知障礙的腦疾病。二是“確診AD”，符合“很可能AD”臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，尸檢或腦組織活檢病理符合AD特征表現(xiàn)，臨床與病理結(jié)合確診。三是“可疑AD”，患者臨床癥狀不典型，雖懷疑AD但是不能完全明確，起病急或伴有其他腦部病變。為驗(yàn)證上述AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，1998年哥倫比亞大學(xué)研究人員收集了來自26家AD治療中心的數(shù)據(jù)，共計(jì)2188例病人，其中1833例有臨床診斷，1770例尸檢驗(yàn)證為AD，這一研究旨在通過臨床和尸檢來驗(yàn)證上述AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)準(zhǔn)AD診斷敏感性非常好，93%的患者都能得到正確診斷，但診斷特異性不高，只有55%，表明除了AD外，其他可以引起認(rèn)知障礙的疾病有可能干擾診斷。研究還發(fā)現(xiàn)，這一標(biāo)準(zhǔn)對AD的第一次診斷準(zhǔn)確率為75%，說明長期的臨床隨訪對發(fā)現(xiàn)和診斷AD也非常重要。

施炯教授介紹，由于研究發(fā)現(xiàn)AD臨床癥狀與病理特征存在不對應(yīng)性，因此1984年版AD診斷標(biāo)準(zhǔn)不能很好地全面評判認(rèn)知障礙和癡呆。2011年指南做了修正，增加了以下幾個(gè)方面的內(nèi)容：一是臨床前期腦改變，包括大腦已經(jīng)存在淀粉樣蛋白和神經(jīng)細(xì)胞改變，但患者基本沒有明顯臨床癥狀，主要是依據(jù)病理進(jìn)行診斷。二是輕度智能障礙（MCI），表現(xiàn)為記憶力障礙或思維障礙，大于同等年紀(jì)同等教育程度的其他人群，但不影響患者的獨(dú)立生活，MCI可能發(fā)展為AD。三是AD癡呆是AD的最終階段，臨床癥狀包括記憶力缺失、找詞困難、出現(xiàn)視覺空間等問題，嚴(yán)重影響患者獨(dú)立生活能力。

施炯教授強(qiáng)調(diào)，AD是臨床常見的一種認(rèn)知障礙，AD診斷要與額顳葉癡呆、Lewy 體癡呆、血管性認(rèn)知障礙等鑒別。額顳葉癡呆分為行為型和語言型，主要表現(xiàn)為語言功能障礙，思維情感障礙和行為障礙三大癥狀，額顳葉癡呆病程千變?nèi)f化，進(jìn)展快慢不一，遺傳學(xué)是研究重點(diǎn)。Lewy體癡呆發(fā)病率較高，發(fā)病年齡較AD偏早，以認(rèn)知功能障礙、幻聽、幻覺、幻視為主要臨床表現(xiàn)，與帕金森病有相似的表現(xiàn)，睡眠障礙可能是部分患者前期表現(xiàn)。此外，營養(yǎng)不足、維生素缺失、酗酒、老年病多種用藥后都會造成一系列的認(rèn)知障礙反應(yīng)，在臨床上要加以區(qū)別。施炯教授說，鑒別AD與其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙的目的是，通過早期病因識別可以對部分可逆性認(rèn)知障礙給予積極干預(yù)，有助延緩或阻斷病情發(fā)展。如正常顱壓腦積水患者通常表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、走路不穩(wěn)、尿失禁三聯(lián)癥，及時(shí)將腦積水抽出后患者認(rèn)知障礙將得以減輕或消除。

生物標(biāo)記物是補(bǔ)充

施炯教授介紹，AD目前尚無有效治療方法，常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和美金剛，因此早預(yù)防、早診斷對AD患者來說就顯得尤為重要。生物標(biāo)記物有助AD早期發(fā)現(xiàn)。目前AD生物標(biāo)記物主要有兩種大類：一類是Aβ聚集的生物標(biāo)記物，大腦中淀粉樣蛋白堆積是AD的一個(gè)標(biāo)志性特征，通過淀粉樣蛋白PET掃描或腦脊液（CSF）樣本檢測，可獲得圖像和Aβ42、Aβ40、Aβ38等數(shù)據(jù)。2016年阿爾茨海默協(xié)會國際會議發(fā)表的三項(xiàng)研究都證明，淀粉樣蛋白PET掃描在AD診斷方面能提供更多準(zhǔn)確信息。研究發(fā)現(xiàn)人體正常衰老過程也會出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退，但不影響正常生活。臨床前AD有一個(gè)很長的持續(xù)階段，之后進(jìn)入MCI，此時(shí)仍不影響正常生活，進(jìn)一步發(fā)展最后才是癡呆。Aβ42檢測的意義在于，Aβ42在臨床前階段就已開始升高，MCI階段時(shí)達(dá)到峰值，如果在出現(xiàn)MCI癥狀時(shí)再治療就晚了，因此Aβ42檢測有助疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療。

另一大類是神經(jīng)系統(tǒng)退化或損傷生物學(xué)標(biāo)記物，如CSF中升高的tau蛋白，特別是磷酸化tau蛋白。tau蛋白PET影像學(xué)研究正在成為熱點(diǎn)，第一代 tau蛋白PET超聲信號干擾較大，第二代已有了較大改進(jìn)。但目前CSF檢測Aβ或tau蛋白有一定局限性，不同的實(shí)驗(yàn)室得到的結(jié)果不完全一致，通過建立自動(dòng)化檢測方法和完全統(tǒng)一的儀器設(shè)備以及格式化操作，將提高診斷準(zhǔn)確性。此外，當(dāng)PET影像學(xué)顯示腦組織某區(qū)域FDG攝取下降時(shí)，說明腦功能出現(xiàn)損傷，如果MRI影像顯示腦萎縮，則表明患者的病程已經(jīng)有5到10年，突觸性蛋白、神經(jīng)免疫等也都是近年來AD生物標(biāo)記物的研究熱點(diǎn)。

施炯教授介紹，美國學(xué)者開展了一項(xiàng)名為IDEAS的研究，旨在評估淀粉樣蛋白PET掃描是否能準(zhǔn)確做出AD診斷，以及診斷結(jié)果是否會影響醫(yī)生對AD治療的決策。該研究歷時(shí)4年，研究經(jīng)費(fèi)高達(dá)1億美元，共入組11409個(gè)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白PET掃描診斷可靠性很好，三分之二的患者能夠明確診斷并對治療方案選擇有指導(dǎo)作用。但淀粉樣蛋白PET掃描價(jià)格昂貴，有一定的假陽性率，如果出現(xiàn)假陽性結(jié)果的話，不僅會誤導(dǎo)患者，而且也浪費(fèi)了醫(yī)療資源，因此淀粉樣蛋白PET掃描需要選擇適合的人群。施炯教授舉例說，一位66歲的外科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己記憶力衰退，因?yàn)獒t(yī)生職業(yè)對記憶功能高度敏感，因此應(yīng)該及時(shí)做PET掃描，此時(shí)可能已處在MCI階段了；一位69歲懷疑AD或額顳葉癡呆的患者也應(yīng)該做PET掃描，通過掃描能夠很好地鑒別是否是由于AD 導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；一位80歲老人開始診斷為輕度AD，但在2年的隨訪中病情一直很平穩(wěn)，沒有任何改變，也應(yīng)該做PET掃描，因?yàn)锳D是一個(gè)慢性進(jìn)展性疾病，如果2年都沒有疾病進(jìn)展，就應(yīng)懷疑早期的AD診斷是否正確。

“在MIC和AD診斷中，臨床診斷至關(guān)重要，生物標(biāo)記物還只是一個(gè)補(bǔ)充?！笔┚冀淌谡f，目前在MIC和AD診斷標(biāo)準(zhǔn)核心中還沒有寫入生物標(biāo)記物，淀粉樣蛋白標(biāo)記物和神經(jīng)損害標(biāo)記物在評價(jià)臨床前AD、確定MCI或癡呆歸因中現(xiàn)在還只是作為研究推薦，沒有應(yīng)用于臨床。

聚焦關(guān)鍵科學(xué)問題

2018年12月，中國工程院發(fā)布《全球工程前沿2018》報(bào)告，報(bào)告聚焦工程科技領(lǐng)域，具有前瞻性、先導(dǎo)性和探索性，對工程科技未來發(fā)展具有重大影響和引領(lǐng)作用的主要研究和技術(shù)方向。報(bào)告提出神經(jīng)退行性疾病分子機(jī)制研究領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題包括：AD、帕金森病等致病因素的發(fā)現(xiàn)、發(fā)病過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)的鑒別以及相應(yīng)的疾病早期診斷和干預(yù)手段的建立。過去幾十年來，隨著一系列家族遺傳性神經(jīng)退行性疾病致病基因的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制研究從以往對專注于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織病理特征的描述，發(fā)展到現(xiàn)在以這些致病基因?yàn)榛A(chǔ)的生物學(xué)效應(yīng)和分子機(jī)制的研究。

報(bào)告介紹了國內(nèi)外學(xué)術(shù)界在神經(jīng)退行性疾病研究內(nèi)容上呈現(xiàn)的五個(gè)方面的重要變化。在分子水平上，從研究致病基因的特性和調(diào)控，延伸到表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制的探討；在細(xì)胞水平上，從關(guān)注受病變最終累及的特定神經(jīng)元到這些神經(jīng)元與周邊其他類型細(xì)胞，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等之間的相互作用；在神經(jīng)環(huán)路水平上，從探討受疾病最終累及腦區(qū)到從疾病進(jìn)展過程中不同腦區(qū)之間的相互作用；在系統(tǒng)水平上，則從側(cè)重研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身延伸到外周組織和器官（如腦腸軸、免疫系統(tǒng)）對神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的影響；在研究手段上，利用分子標(biāo)記實(shí)現(xiàn)對各種神經(jīng)細(xì)胞亞型的精細(xì)分類。

AD發(fā)病率高，危害性大，全球患病人數(shù)眾多，盡管數(shù)十年來對AD的研究和藥物開發(fā)并未取得令人鼓舞的進(jìn)展，但也并未泯滅中外科學(xué)家對AD的不懈探索。在2018年美國芝加哥舉行的阿爾茨海默病全球科學(xué)家年會（AAIC2018）上，多國科學(xué)家展示了有關(guān)AD及其他癡呆的最新研究成果。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，一種名為大麻隆的合成大麻素可改善AD的癡呆行為和精神癥狀。另一項(xiàng)名為SPRINT MIND降壓與記憶和認(rèn)知障礙關(guān)系研究的初步結(jié)果顯示，強(qiáng)化降血壓治療組的 MCI 新病例的發(fā)生率大幅降低19%，在對照強(qiáng)化的標(biāo)準(zhǔn)治療組中，MCI 與全因癡呆并發(fā)減少了15%。

AD早期精準(zhǔn)診斷已成為國內(nèi)外神經(jīng)學(xué)科亟需解決的重大科學(xué)問題。上海市同濟(jì)醫(yī)院王培軍教授領(lǐng)銜的“阿爾茨海默病早期精準(zhǔn)診斷關(guān)鍵技術(shù)的建立及應(yīng)用”，針對中國缺乏大樣本標(biāo)準(zhǔn)化AD超早期流行病學(xué)調(diào)查這一問題，首次在北京、上海兩大最具代表性的城市分別進(jìn)行了最大規(guī)模的AD超早期和MCI流行病學(xué)研究。通過11年的研究發(fā)現(xiàn)，中國城市AD早期主觀認(rèn)知障礙（SCD）和MCI發(fā)病率比國際平均水平高6.5%、9.0%。研究人員針對我國AD影像數(shù)據(jù)采集與處理分析標(biāo)準(zhǔn)化程度不高這一問題，建立了中國AD影像數(shù)據(jù)規(guī)范采集與處理分析標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，使圖像信噪比提高了35%，數(shù)據(jù)分析效率提升了8倍到10倍。針對AD早期診斷缺乏高敏感、高特異的影像學(xué)標(biāo)志物這一問題，篩選和建立了AD早期高敏感性、高特異性功能和分子影像學(xué)標(biāo)志物，使AD早期診斷敏感性從69%到87%提升至94%至95%，特異性從63%至81%提升至90%到96%，經(jīng)中科院情報(bào)中心查新鑒定，達(dá)到了國際先進(jìn)水平。

專家簡介

施炯，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科認(rèn)知障礙科主任，美國圣約瑟醫(yī)院和醫(yī)療中心與巴洛神經(jīng)學(xué)研究所神經(jīng)內(nèi)科教授，美國亞利桑那大學(xué)鳳凰城醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系臨床教授。美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會委員，美國神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會委員。長期從事認(rèn)知障礙性疾病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)影像學(xué)等神經(jīng)病學(xué)臨床和基礎(chǔ)研究工作。