人致病沙門(mén)菌流行趨勢(shì)與耐藥情況的研究進(jìn)展

駱艷 李中躍

[摘要]沙門(mén)菌可分為傷寒沙門(mén)菌與非傷寒沙門(mén)菌（NTS）。傷寒沙門(mén)菌感染是部分地區(qū)的地方病，發(fā)病率區(qū)域差距大，在高收入地區(qū)，發(fā)病率趨于穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)。NTS的發(fā)病率隨區(qū)域的不同而有較大差異，但其造成的疾病負(fù)擔(dān)呈上升趨勢(shì)。沙門(mén)菌感染的主要治療手段是抗生素，但隨之而來(lái)的耐藥問(wèn)題不可避免，沙門(mén)菌的耐藥率正逐漸上升，耐藥譜也逐漸增寬。本文對(duì)人致病沙門(mén)菌的流行趨勢(shì)及耐藥情況的變化進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]沙門(mén)菌；流行病學(xué)；耐藥；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R378.23 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（b）-0041-04

[Abstract] Salmonella is divided into Typhoid salmonella and non-typhoid salmonella. Typhoid salmonella infection is endemic in some areas， and the incidence varies greatly among different areas. In high-income areas， Salmonella infection rates are stable or declining. The incidence of non-typhoid salmonella varies greatly in different regions， but the burden of disease caused by non-typhoid salmonella is increasing. The main treatment of Salmonella infection is antibiotics， but the problem of drug resistance is inevitable. The drug resistance rate of Salmonella is gradually increasing， and the drug resistance spectrum is gradually broadening. This article reviews the epidemiological trends and drug resistance changes of human pathogenic Salmonella.

[Key words] Salmonella； Epidemiology； Drug resistance； Advance

沙門(mén)菌是一種常見(jiàn)的人獸共患病原菌。沙門(mén)菌感染是世界性的常見(jiàn)病與多發(fā)病，尤其在中低收入地區(qū)，疾病負(fù)擔(dān)更高。人致病沙門(mén)菌通常存在于患者及帶菌者的腸道、血液、糞便和膽囊中。抗生素的應(yīng)用對(duì)控制和預(yù)防沙門(mén)菌感染發(fā)揮了巨大作用。但隨著抗生素的濫用，其耐藥率逐漸上升，耐藥譜逐漸增寬。了解沙門(mén)菌感染的流行趨勢(shì)及耐藥情況有助于沙門(mén)菌感染的控制。本文就沙門(mén)菌感染的流行趨勢(shì)及耐藥情況進(jìn)行綜述。

1沙門(mén)菌的流行趨勢(shì)

沙門(mén)菌是一類條件性細(xì)胞內(nèi)寄生的革蘭陰性腸桿菌，菌型多抗原復(fù)雜。已確認(rèn)的血清型有2500個(gè)以上，其中許多血清型能在人和動(dòng)物之間交叉感染[1]。

傷寒桿菌是許多中低收入國(guó)家社區(qū)獲得性血流感染的主要菌型。傷寒桿菌和副傷寒桿菌A、B、C型可統(tǒng)稱為傷寒沙門(mén)菌，而其他血清型可歸類為非傷寒沙門(mén)菌（NTS）。以下沙門(mén)菌的流行分析主要針對(duì)常見(jiàn)的沙門(mén)菌菌型，選取資料相對(duì)完整具有代表意義的區(qū)域發(fā)病率進(jìn)行流行趨勢(shì)分析。

1.1傷寒桿菌感染情況

近年來(lái)，許多地區(qū)傷寒桿菌的發(fā)病率顯示廣泛下降趨勢(shì)，但在監(jiān)測(cè)和發(fā)布數(shù)據(jù)方面存在較大差異。撒哈拉以南非洲、東亞及太平洋地區(qū)的發(fā)病率普遍較高，在這些地區(qū)，傷寒和副傷寒是區(qū)域的地方病。北美、歐洲和中亞等地區(qū)的發(fā)病率較高，但隨時(shí)間推移呈下降趨勢(shì)。

1.1.1流行呈上升趨勢(shì)地區(qū) ①撒哈拉以南的非洲，加納傷寒發(fā)病率由2000年的60/10萬(wàn)上升至2008年的400/10萬(wàn)。馬拉維布蘭太爾在2010～2013年的發(fā)病率急劇上升，從過(guò)去10年相對(duì)穩(wěn)定的5/10萬(wàn)暴增至2013年的200/10萬(wàn)，存在暴發(fā)流行。②東亞及太平洋地區(qū)，中國(guó)傷寒發(fā)病率區(qū)域差距大，從2004年的10/10萬(wàn)（廣西省）上升到1850/10萬(wàn)（云南省玉溪市紅塔區(qū)）。柬埔寨從2006年的59/10萬(wàn)上升至2011年的112/10萬(wàn)。③中東，伊拉克自1994年以來(lái)總體呈上升趨勢(shì)，2001年最高達(dá)196/10萬(wàn)[2-3]。

1.1.2流行呈下降趨勢(shì)地區(qū) ①南亞，斯里蘭卡發(fā)病率從2005年的9.5例/10萬(wàn)人下降到2014年的3.5/10萬(wàn)。區(qū)域差異大，部分地區(qū)發(fā)病率較高，2003年，巴基斯坦Karachi傷寒感染率為400/10萬(wàn)。②撒哈拉以南的非洲，1997～2004年，毛里求斯發(fā)病率在0.1/10萬(wàn)～0.6/10萬(wàn)波動(dòng)。2003～2014年，南非的發(fā)病率波動(dòng)于0.1/10萬(wàn)～0.3/10萬(wàn)。③東亞及太平洋地區(qū)，受多重因素影響，發(fā)病率區(qū)域差異極大，高收入國(guó)家或地區(qū)，如澳大利亞、日本、新西蘭、新加坡、韓國(guó)及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)，自1990年開(kāi)始發(fā)病率持續(xù)低于1/10萬(wàn)。2003～2014年，泰國(guó)由8.44/10萬(wàn)降至2.92/10萬(wàn)。④拉丁美洲，智利由1978年的121/10萬(wàn)降至2014年的0.4/10萬(wàn)。古巴發(fā)病率自來(lái)較低，1993年每10萬(wàn)人中約2.3例，而自2007年以來(lái)沒(méi)有任何病例報(bào)告。⑤歐洲和中亞地區(qū)，發(fā)病率均低于0.4/10萬(wàn)。⑥北美，美國(guó)傷寒發(fā)病率從1918年全國(guó)的50/10萬(wàn)下降至1983年的0.2/10萬(wàn)[2-3]。

1.2副傷寒桿菌感染情況

副傷寒沙門(mén)菌最常見(jiàn)的血清型為副傷寒A，其次分別為副傷寒B、副傷寒C。1995～2013年，中東和北非副傷寒發(fā)病率從未超過(guò)1.3/10萬(wàn)；拉丁美洲副傷寒發(fā)病率波動(dòng)最大，1983～1987年，從0上升至770/10萬(wàn)；歐洲和中亞地區(qū)的發(fā)病率最低，2001～2014年均低于0.1/10萬(wàn)[2]。某些地區(qū)副傷寒發(fā)病率隨著傷寒發(fā)病率的降低而出現(xiàn)上升的趨勢(shì)，相關(guān)研究顯示，我國(guó)廣西地區(qū)傷寒病例構(gòu)成比從1999年的93.1%下降到2004年的60.0%，而副傷寒病例的構(gòu)成比從1999年的6.9%上升到2004年的40.0%[4]。

1.3 NTS感染情況

NTS的宿主范圍和流行病學(xué)各不相同，導(dǎo)致血流感染和嚴(yán)重人類疾病的傾向也各不相同。2010年，NTS估計(jì)造成約340萬(wàn)例隱性感染和68.1萬(wàn)例死亡，其中57%的疾病和死亡發(fā)生在非洲[5]。我國(guó)有研究顯示，2000～2009年，每年因NTS導(dǎo)致急性腹瀉823.5人次，導(dǎo)致急性胃腸炎病例估計(jì)為987.4萬(wàn)人次，且呈上升趨勢(shì)。在我國(guó)，NTS是重要的食源性致病菌，NTS感染占急性胃腸炎的比例與發(fā)達(dá)國(guó)家類似[6]。

2沙門(mén)菌的耐藥情況

隨著抗生素的引入，耐藥菌株產(chǎn)生，而抗生素濫用更促使耐藥率升高及耐藥譜增寬。

2.1傷寒沙門(mén)菌耐藥情況

2.1.1氯霉素 1970年中期前最主要治療藥物為氯霉素。1972年，墨西哥出現(xiàn)了耐氯霉素菌株的流行，隨后，印度、越南、韓國(guó)和孟加拉國(guó)等地也爆發(fā)了疫情[7]。我國(guó)有報(bào)道顯示，在成人，傷寒沙門(mén)菌對(duì)氯霉素的敏感性有所上升（由2001年的85.7%升至2007年的100%）[8]。兒童氯霉素的敏感性大致在75%左右，且其敏感性亦有上升趨勢(shì)[9]。

2.1.2氨芐西林、復(fù)方新諾明 氯霉素耐藥的增高導(dǎo)致兩者的使用增加。在胡海赟等[10]關(guān)于兒童沙門(mén)菌感染性腹瀉的血清學(xué)及臨床特征分析中，沙門(mén)菌屬對(duì)氨芐西林耐藥性較高，為81.12%，對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率<10%。至20世紀(jì)80年代末，多個(gè)國(guó)家報(bào)告了多重耐藥（MDR）菌株，其對(duì)氯霉素、氨芐西林、復(fù)方新諾明均耐藥。在歐洲，一項(xiàng)對(duì)2002～2003年收集的692個(gè)沙門(mén)菌血清型傷寒分離株進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，MDR傷寒沙門(mén)菌的流行率為22%[11]。

2.1.3氟喹諾酮類 針對(duì)MDR傷寒沙門(mén)菌的流行，引入了氟喹諾酮類藥物。菌株也短時(shí)內(nèi)產(chǎn)生了耐藥，1992年英國(guó)報(bào)告了第一例，隨后韓國(guó)等地也有類似報(bào)告[12]。2002年，日本報(bào)道環(huán)丙沙星耐藥的傷寒沙門(mén)菌的MIC為128 μg/ml[13]。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)有研究報(bào)告，2001～2007年菌株對(duì)環(huán)丙沙星的敏感性由100%降至75%[8]。但在兒童，氟喹諾酮的耐藥率相對(duì)較低，有數(shù)據(jù)顯示耐藥率<10%[10]。在傷寒或副傷寒不是地方病的地區(qū)，也觀察到對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感性降低，這通常與耐萘啶酸有關(guān)。美國(guó)耐萘啶酸分離株的比例從1999年的19%上升到2004年的42%[14]。在加拿大，這一比例從2000年的40%上升到2006年的80%[15]。在英國(guó)，這一比例從2001年的35%上升到2006年的70%[16]。

2.1.4阿奇霉素、廣譜頭孢菌素 在多重耐藥和氟喹諾酮耐藥性都很高的地區(qū)，阿奇霉素已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中被證明對(duì)非復(fù)雜性腸熱病有較好的療效[17]，且廣譜頭孢菌素也被用于治療傷寒沙門(mén)菌。但傷寒沙門(mén)菌也顯示出對(duì)廣譜頭孢菌素的抗性，耐藥率呈上升趨勢(shì)。甚至，在德國(guó)、菲律賓、孟加拉國(guó)和印度等地，有關(guān)于耐超廣譜β內(nèi)酰胺酶的傷寒沙門(mén)菌的報(bào)道。同樣，亦有關(guān)于阿奇霉素耐藥的報(bào)告。印度的一項(xiàng)研究顯示，在傷寒沙門(mén)菌對(duì)阿奇霉素的耐藥性越來(lái)越高，在2010～2012年收集的344個(gè)分離株中，有7.3%對(duì)阿奇霉素耐藥，且研究期間，傷寒沙門(mén)菌和副傷寒沙門(mén)菌對(duì)阿奇霉素的耐藥性均增加[18]。在兒童，由于臨床抗生素選用的特殊，阿奇霉素及頭孢曲松耐藥率相對(duì)較高，有研究報(bào)告耐藥率分別為16.84%和23.46%[10]。

2.2 NTS耐藥情況

2.2.1多重耐藥NTS 近幾十年來(lái)，NTS的耐藥性越來(lái)越普遍，鼠傷寒沙門(mén)菌及其他血清型都出現(xiàn)多重耐藥的趨勢(shì)。鼠傷寒沙門(mén)菌的多重耐藥表型最早被報(bào)道是在20世紀(jì)80年代初的英國(guó)，其與一種特定噬菌體（DT104）相關(guān)，對(duì)氨芐青霉素、氯霉素、鏈霉素、磺胺類藥物和四環(huán)素5種抗生素表達(dá)抗性[19]。在王斌等[20]的一項(xiàng)研究中，NTS對(duì)四環(huán)素耐藥率（42.0%）最高，敏感性（15.9%）最低，對(duì)萘啶酸耐藥率>35%。

2.2.2氟喹諾酮類 在NTS分離株中，另一重要耐藥趨勢(shì)是對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥。在引入該藥物不久，NTS對(duì)其耐藥的報(bào)告也隨之出現(xiàn)。在丹麥，NTS對(duì)喹諾酮類耐藥性從1995年的0.8%增加到2000年的8.5%。21世紀(jì)初，一項(xiàng)包括2.7萬(wàn)分離株在內(nèi)的歐洲監(jiān)測(cè)研究顯示，氟喹諾酮類藥物僅在13%的鼠傷寒沙門(mén)菌、8%的腸炎沙門(mén)菌、53%的魏爾嘯沙門(mén)菌、57%的哈達(dá)爾沙門(mén)菌中顯示低耐藥性[21]。2009年，在菲律賓（15%）、新加坡（25%）和泰國(guó)（46.2%）均報(bào)道了環(huán)丙沙星耐藥NTS的高流行率[22]。

2.2.3廣譜頭孢菌素 耐頭孢菌素NTS分離株的最早報(bào)道來(lái)自北非。在東南亞，新加坡、菲律賓和泰國(guó)等地也報(bào)告了頭孢菌素耐藥性[22]。2006年，王斌等[20]的研究中顯示，NTS對(duì)氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑林、頭孢西丁的耐藥率分別為17.4%、11.6%、2.9%、2.9%，對(duì)頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松耐藥率為0.0%。相關(guān)研究顯示，部分抗頭孢菌素NTS菌株對(duì)氟喹諾酮類也有抗性，這類感染可能需要使用更昂貴的藥物，如碳青霉烯類或環(huán)素[23]。耐廣譜頭孢菌素NTS的增多，預(yù)示著一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，這些藥物對(duì)于治療侵襲性沙門(mén)菌感染很重要，尤其是在兒童中，可以避免氟喹諾酮類藥物的使用。

近年來(lái)，一些報(bào)告記錄了廣泛耐藥的NTS菌株的增多，馬來(lái)西亞和越南已報(bào)告了對(duì)12～15種抗菌藥物（包括頭孢類在內(nèi)的6或7種標(biāo)準(zhǔn)化CLSI抗生素）具有耐藥性的鼠傷寒沙門(mén)菌菌株[24]。自2009年以來(lái)，已檢測(cè)出對(duì)廣譜頭孢菌素和碳青霉烯類有耐藥性的變種，這類變種對(duì)大多數(shù)氨基糖苷、復(fù)方新諾明和阿奇霉素也有耐藥性[25]。值得注意的是，耐碳青霉烯類NTS在中國(guó)、美國(guó)、哥倫比亞等多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)。

3總結(jié)

傷寒沙門(mén)菌發(fā)病率呈廣泛下降趨勢(shì)，但仍為部分地區(qū)的地方病，區(qū)域差異較大。NTS的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，造成疾病負(fù)擔(dān)亦升高。沙門(mén)菌耐藥的變化受多重因素影響。隨著時(shí)間推移，耐藥率呈上升趨勢(shì)，耐藥譜逐漸增寬。

沙門(mén)菌型別的不同造成的疾病不同，且流行隨時(shí)間、空間及人群變化，其對(duì)抗菌藥物的耐藥性亦呈相同演變，這給臨床治療帶來(lái)較大挑戰(zhàn)。經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素并不可取，臨床需根據(jù)細(xì)菌藥敏選擇敏感抗生素，以免造成治療延誤、疾病流行及耐藥率的升高。為指導(dǎo)實(shí)際治療，需進(jìn)一步加強(qiáng)沙門(mén)菌疾病監(jiān)測(cè)及相關(guān)臨床研究。

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（收稿日期：2019-02-18 本文編輯：閆 佩）