靜脈畸形硬化療法的新進(jìn)展

郭皓 李藝 張剛

【關(guān)鍵詞】 靜脈畸形;硬化療法;進(jìn)展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.108

靜脈畸形是先天性的胚胎靜脈發(fā)育時(shí)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常而導(dǎo)致的良性病變[1]， 雖不是腫瘤性質(zhì)的疾病， 但可以導(dǎo)致局部血管內(nèi)凝血、軟骨發(fā)育障礙、皮損破潰繼發(fā)消化道出血、受累肢體因組織肥大致間歇性跛行等一系列并發(fā)癥[2]， 給患者帶來了生理及心理困擾。血管內(nèi)硬化治療是通過硬化劑注射誘發(fā)病變管腔內(nèi)栓子形成， 達(dá)到阻塞畸形病灶的目的， 對(duì)于體積大、范圍廣、邊界不清或位于口鼻、關(guān)節(jié)等重要部位的靜脈畸形治療上， 能避免創(chuàng)傷大、出血多、不易清除干凈或毀損過于嚴(yán)重的問題， 成為了靜脈畸形最重要的治療方法。本文就靜脈畸形硬化治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 液體硬化劑

1840年首次報(bào)道了無水酒精作為液體硬化劑治療血管疾病。傳統(tǒng)的液體硬化劑注入后易被血液稀釋， 液體的層流現(xiàn)象使藥物與血管內(nèi)壁接觸不完全， 導(dǎo)致分布不均， 影像學(xué)難以監(jiān)測(cè)液體硬化劑的治療過程， 使操作較難控制， 因此液體硬化劑療效不穩(wěn)定， 逐漸被后來產(chǎn)生的泡沫硬化劑取代， 成為了輔助、補(bǔ)充的治療藥物。液體硬化劑包括滲透型硬化劑（osmotic sclerosant） 和化學(xué)型硬化劑（chemical sclerosant）。滲透型硬化劑如高滲鹽水， Sclerodex（成分包括高滲鹽水、高滲葡萄糖、丙二醇、苯乙醇）， 是通過滲透型脫水（osmotic dehydration）作用破壞紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞而產(chǎn)生硬化效應(yīng)?；瘜W(xué)型硬化劑包括無水酒精或95%酒精、多碘化碘（polyiodinated iodine）或碘油、50%奎寧烏拉坦、鉻酸甘油酯（chromated glycerin）、20%水楊酸鈉等， 都具有較強(qiáng)的直接腐蝕作用（direct corrosive effect）。

2 泡沫硬化劑（ sclerosant foam）

1944年Orbach首先報(bào)道硬化劑的“空氣阻滯術(shù)”（air-block technique）治療靜脈曲張， 這就是最早概念的泡沫硬化劑。1950年， Orbach首先將泡沫硬化劑和液體硬化劑在效力方面作了對(duì)比。1994年西班牙血管外科醫(yī)生Cabrera申請(qǐng)了泡沫硬化劑和微泡沫（microfoam）相關(guān)專利。泡沫硬化劑是硬化劑原液與氣體充分混合而制[3]， 比液體硬化劑致密性和粘附性大， 因此與血管壁接觸時(shí)間長(zhǎng)， 泡沫表面張力在局部形成氣體栓子“驅(qū)趕血流”， 避免其迅速被血液稀釋。泡沫硬化劑與血管內(nèi)皮接觸面積大， 因此其用量比液體硬化劑少， 不良反應(yīng)減少， 當(dāng)硬化劑為液體形態(tài)時(shí)， 靜脈管腔硬化閉塞后收縮空間小， 泡沫硬化劑使管腔內(nèi)存在的大部分為氣體， 可促使血管發(fā)生痙攣， 并且泡沫硬化劑體積較液體硬化劑大， 注入管腔或血管旁后可通過壓迫作用封閉病灶和與其相互溝通的側(cè)支循環(huán)[4]， 纖維化后病變縮小程度更大， 療效更好。泡沫硬化劑的治療效果與硬化劑種類和其穩(wěn)定性密切相關(guān)， 硬化劑泡沫直徑越大、制備后放置時(shí)間越長(zhǎng)， 藥物穩(wěn)定性越差。用于制作泡沫硬化劑的主要為清潔劑類硬化劑（detergent sclerosant）， 按照泡沫直徑可將硬化劑泡沫分為微泡沫（直徑100～250 μm）、小泡沫（直徑250～500 μm）， 大泡沫（直徑>500 μm）[3]， 藥物液氣比例和制備方式?jīng)Q定泡沫直徑。2008年Wollmann[5]報(bào)道液氣比例為1∶4時(shí)血液置換能力最好。同年， Morrison等[6]發(fā)現(xiàn)用二氧化碳（CO2）作發(fā)泡氣體的硬化劑比用空氣制成的硬化劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)少。泡沫硬化劑的制備方式隨著硬化劑治療的發(fā)展逐漸統(tǒng)一化，?2003年， 第一屆歐洲泡沫硬化療法共識(shí)會(huì)議（European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）上首次規(guī)范了三種制備法[7]：① Monfreux法（MUS法）， ②Tessari法（SFT法）， ③雙注射器法（DSS法）。目前， 由于MUS法制成的泡沫硬化劑穩(wěn)定性差， 已極少在臨床使用;而由于Tessari法產(chǎn)生的泡沫黏膩細(xì)小， 在臨床應(yīng)用最廣;DSS法制得的泡沫同樣較為優(yōu)質(zhì)[8-10]， 但該方法操作上沒有Tessari法簡(jiǎn)便易行。

2000年， 意大利血管外科醫(yī)生Tessari首次展示了制作泡沫硬化劑的“渦流技術(shù)”（Tourbillon technique）。2001年Tessari法正式發(fā)表：用三通管連接一個(gè)裝有1 ml的硬化劑原液的注射器和1個(gè)抽有4 ml氣體的注射器， 來回快速推注15～20次，?在完成10次推注后將通道口關(guān)小， 幫助迅速產(chǎn)生細(xì)膩如奶油的泡沫。Cabrera等[11]首次報(bào)道泡沫硬化療法（Foam sclerotherapy）治療靜脈畸形， 療效顯著。2008年Yamaki等 [12]研究發(fā)現(xiàn)泡沫硬化劑治療靜脈畸形復(fù)發(fā)率低且療效高于使用液體硬化劑。2013年， 泡沫硬化劑治療血管性疾病臨床指南[13]推出， 并證實(shí)泡沫硬化療法對(duì)靜脈畸形效果卓越。2014年van der Vleuten等[14]對(duì)比靜脈畸形的8種治療方法， 得出泡沫硬化劑治療靜脈畸形較為合適。泡沫硬化劑治療的禁忌證有：①動(dòng)脈畸形或動(dòng)靜脈瘺;②局部炎癥破潰;③有硬化劑過敏史;既往硬化治療后出現(xiàn)功能障礙;④卵圓孔未閉;⑤深靜脈血栓形成（DVT）或因妊娠等因素致血液呈高凝狀態(tài)[13];⑥患者合并全身多種疾病， 如心腦血管疾病、糖尿病微血管病變、呼吸功能障礙、肝腎功能衰竭、精神障礙無法完成治療。2006年第二屆歐洲泡沫硬化療法共識(shí)會(huì)議（2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）申明了泡沫硬化治療的適應(yīng)證及安全性， 建議MUS法制備的泡沫硬化劑單次原液用量應(yīng)<4 ml， Tessari法用量控制在6～8 ml[15]。

2013年歐洲硬化指南指出硬化劑每次用量應(yīng)嚴(yán)格控制<10 ml，?劑量過大可能導(dǎo)致出現(xiàn)胸悶、干咳、黑曚甚至一過性缺血性休克。Munavalli等[16]將泡沫硬化療法的不良反應(yīng)分為常見但短暫的并發(fā)癥、罕見但自限性的并發(fā)癥和罕見的嚴(yán)重并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥有毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生（telangiectatic matting）、色素沉著[17]（postsclerotherapy pigmentation）、注射疼痛（pain with injection）、注射后刺癢（urtication post-injection），?其他罕見的并發(fā)癥包括過敏反應(yīng)、深靜脈血栓形成、組織壞死、神經(jīng)損害等[18-21]。不良反應(yīng)的發(fā)生與硬化劑注射過程、患者全身狀況和皮膚類型、病變部位和分型等種種因素有關(guān)[22]， 預(yù)防的方法有[23]：①以CO2為發(fā)泡氣體制作泡沫硬化劑;②選擇皮膚完整的病灶周圍部位為穿刺點(diǎn)， 可避免淺表靜脈畸形治療后皮膚壞死;③若病變?cè)谥w部位， 在術(shù)中將患肢保持抬高30°， 直至注射完畢后5～10 min， 可使進(jìn)入全身循環(huán)的氣體量有效減少;④在彩超引導(dǎo)或DSA監(jiān)視下治療， 泡沫影充盈病灶>70%為治療有效指征;⑤多點(diǎn)注射， 每點(diǎn)泡沫注射量在4～8 ml， 每次治療時(shí)間間隔≥2周;⑥對(duì)于范圍大的復(fù)雜靜脈畸形予以分區(qū)或分段治療， 每次治療泡沫總量≤40 ml， 必要時(shí)與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用;⑦硬化劑治療后加壓包扎或穿Ⅰ～Ⅱ級(jí)[20～40 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）]彈力襪>2天， 可有效防止術(shù)區(qū)毛細(xì)血管擴(kuò)張和血栓性淺靜脈炎， 采用激光治療可緩解毛細(xì)血管叢生癥;⑧高排低阻型靜脈畸形和位于面中部1/3的病灶盡量不采用泡沫硬化劑注射治療。

3 硬化治療輔助技術(shù)

3. 1 雙針技術(shù) 雙針技術(shù)是指在靜脈畸形病灶內(nèi)或分別在血竇和流出道內(nèi)插入兩根穿刺針（22G或21G）， 當(dāng)通過其中一根穿刺針行硬化劑注射時(shí)， 可通過觀察另一根針的流出液判斷硬化劑走向及充盈效果， 多余的硬化劑會(huì)從另一根針溢出， 還可防止用藥過量， 通過觀察穿刺針流出血液判斷是否存在動(dòng)脈誤注， 減少治療并發(fā)癥的發(fā)生， 對(duì)于范圍較大的靜脈畸形， 還可采用“三針法”以產(chǎn)生更高效的靜脈血竇內(nèi)灌流。臨床上使用時(shí)值得注意的是：①穿刺針內(nèi)徑選擇[24]：穿刺針不宜過細(xì)， 且保持針管引流通暢， 必要時(shí)使用空針抽吸， 避免靜脈血凝塊阻塞針管， 但穿刺針過粗亦易引起副損傷， 注射治療完成后血管壁閉合延遲， 硬化劑溢漏， 嚴(yán)重者可引發(fā)局部破潰、壞死。②優(yōu)先選用靜脈預(yù)置套管針[25]， 套管針可避免針頭脫出畸形管腔或劃破靜脈壁。③注射同時(shí)可在另一穿刺針進(jìn)行回抽產(chǎn)生負(fù)壓， 有利于藥物迅速?gòu)浬ⅲ?減少進(jìn)入體循環(huán)的藥量或氣體量。

3. 2 彩超引導(dǎo)、監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估 2001年， 西班牙血管外科

醫(yī)生Cabrera等[26]首次報(bào)道超聲引導(dǎo)下泡沫硬化劑治療。彩超可通過二維灰階圖、彩色多普勒血流成像CDFI和血流頻譜綜合分析病變情況：靜脈畸形的超聲灰階聲像圖表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)不規(guī)則的不均勻內(nèi)部回聲， 流速正常， 阻力指數(shù)較高， 偶可見強(qiáng)回聲伴聲影的靜脈石;若病變以擴(kuò)張的靜脈為主， 超聲顯示靜脈管腔呈囊腔狀低回聲， 可被壓縮， 若以靜脈管壁細(xì)胞為主， 則回聲增多， 較不易被壓縮。彩超可引導(dǎo)液體硬化劑或泡沫硬化劑治療中進(jìn)針時(shí)針尖走向， 對(duì)于多次治療后的殘余病灶也能準(zhǔn)確定位， 防止周圍組織損傷， 配合多普勒血流頻譜， 可判斷動(dòng)脈及靜脈， 防止誤穿， 增加安全性。注射泡沫硬化劑時(shí)因泡沫影在超聲下可視， 可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)泡沫硬化劑充盈速度和追蹤硬化劑泡沫行程， 根據(jù)泡沫充盈效果精準(zhǔn)控制藥量， 防止過度栓塞。液體硬化劑或泡沫硬化劑治療完成后， 若原血竇區(qū)域回聲增強(qiáng)、彩色血流信號(hào)消失則治療有效， 還可配合靜脈超聲造影評(píng)估即刻治療效果， 幫助制定診療計(jì)劃。彩超檢查無痛、無創(chuàng)、無放射性、可反復(fù)操作且成本較低， 可在血管畸形診斷同時(shí)進(jìn)行硬化劑治療， 提高臨床診療效率， 利用其引導(dǎo)、監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估作用可獲得滿意的硬化治療效果[27， 28]。

3. 3 數(shù)字減影血管造影（DSA）透視下充盈缺損技術(shù)和介入栓塞治療 DSA是通過血管造影劑注射顯影觀察血管形態(tài)的檢查， 若單純用X線透視引導(dǎo)硬化治療， 則重復(fù)注射造影劑會(huì)產(chǎn)生尾影干擾， 而DSA通過數(shù)字減影技術(shù)去除原有影像， 能更好地指導(dǎo)診療。DSA分為選擇性動(dòng)脈造影（IADSA）和靜脈造影（IVDSA）兩種[29-31]。動(dòng)脈造影可以顯示病灶的營(yíng)養(yǎng)和回流血管， 可排除是否存在動(dòng)靜脈瘺。靜脈造影方法有兩種：①肢體順行靜脈造影， 即經(jīng)手背或足背淺靜脈穿刺;②病灶直接穿刺造影。DSA可輔助靜脈畸形分型：①Puig等[32]根據(jù)造影觀察回流靜脈分型情況， Ⅰ型為孤立的畸形靜脈團(tuán)， Ⅱ型靜脈畸形的引流靜脈為正常靜脈， Ⅲ型的引流靜脈迂曲、增多， Ⅳ型靜脈畸形為局部擴(kuò)張的靜脈發(fā)育異常;②根據(jù)回流速度快慢分型：低回流型是指回流靜脈纖細(xì)且數(shù)量少， 造影5 min后病灶內(nèi)仍有明顯造影劑殘留， 高回流型是指回流靜脈粗大或數(shù)量多， 造影5 min后沒有或僅有微量造影劑殘留。“X線透視引導(dǎo)下的充盈缺損技術(shù) （the filling-defects technique under fluoroscopic guidance）”和“X線透視引導(dǎo)下的泡沫硬化療法（fluoroscopy-guided foam sclerotherapy）”由李龍率先提出， 先注射造影劑明確病灶情況， 再注入硬化劑直至完全替代病變腔隙中原有的造影劑， 泡沫硬化劑造影成像為低密度的充盈缺損， 操作時(shí)間長(zhǎng)， 輻射劑量大。近年來Chen等[33]報(bào)道在DSA引導(dǎo)下應(yīng)用碘普羅胺、1%聚桂醇和空氣按照1∶2∶7混合制成的泡沫硬化劑治療靜脈畸形安全有效。Li等[34]發(fā)現(xiàn)聚卡多醇與碘普羅胺按1∶2混合制備的泡沫硬化劑可用于DSA引導(dǎo)下靜脈畸形治療， 步驟簡(jiǎn)化， 但造影劑會(huì)否影響泡沫硬化劑特性， 還需進(jìn)一步臨床研究。DSA下介入栓塞靜脈畸形病灶的引流靜脈或?qū)薮箪o脈畸形區(qū)室化栓塞[35]有利于硬化劑療效的提高， 治療血管畸形常用的栓塞劑有明膠海綿、碘化油、無水乙醇、聚乙烯醇顆粒栓塞劑（PVA）和粘合劑（Ethibloc）。還有研究報(bào)道[36]X線透視下局部壓迫回流靜脈或注射前扎止血帶使硬化劑在病灶停留時(shí)間延長(zhǎng)， 介入栓塞和局部壓迫時(shí)都要注意， 若血管再通時(shí)是否會(huì)產(chǎn)生靜脈血栓流動(dòng)， 以及可通過再次造影明確有無代償?shù)漠惓Ｑh(huán)開放。

4 討論

血管內(nèi)硬化治療由于開展難度低、操作可復(fù)制性強(qiáng)、安全有效且廉價(jià)， 現(xiàn)已成為靜脈畸形的一線治療方式， 硬化治療的輔助技術(shù)可根據(jù)病灶情況聯(lián)合利用， 如在DSA引導(dǎo)下的介入+充盈缺損技術(shù)、雙針技術(shù)+充盈缺損技術(shù)等[37]。這些輔助技術(shù)和硬化劑的選擇要求掌握各治療方法的適應(yīng)證、禁忌證， 從長(zhǎng)期性、全局化角度明確硬化劑藥物間的拮抗和協(xié)同關(guān)系， 對(duì)每次治療進(jìn)行合理療效評(píng)估， 使硬化治療真正個(gè)體化、精準(zhǔn)化。

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[收稿日期：2018-07-04]