多中心臨床試驗中心倫理審查模式探討*

粟志英，陽國平,2，王曉敏,2，黃志軍,2**

(1 中南大學湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心，湖南 長沙 410013,xy3irb@163.com； 2 中南大學醫(yī)學倫理學研究中心，湖南 長沙 410013)

原國家食藥總局藥品審評中心發(fā)布的2017年度藥品審評報告顯示，2017年共批準創(chuàng)新藥臨床試驗申請399件，較2016年翻了一番[1]。國內外創(chuàng)新藥物研發(fā)的力度持續(xù)加大，同時隨著我國臨床試驗申請從批件制改為60天默認制，多中心臨床試驗數(shù)量也將顯著增加。2017年10月國家發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》和《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》中均明確表明對于多中心臨床試驗，各研究機構應認可并接受組長單位倫理委員會或區(qū)域倫理委員會的審查結論，不再重復審查。同時提出應整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認[2-3]。因此，多中心臨床試驗的倫理審查采取中心倫理審查模式已經是大勢所趨。本文總結了國內倫理審查現(xiàn)狀及海外主要的中心倫理審查模式，為我國的倫理審查提供參考和指導。

1 中國倫理審查現(xiàn)狀

我國目前已有超過700家藥物臨床試驗機構和260多家器械臨床試驗機構，每家機構都設立了倫理委員會，部分高校也成立了倫理委員會。而每個研究機構根據(jù)自身的特點及要求又設立了不同類型的倫理委員會，如藥物臨床試驗倫理委員會、器械臨床試驗倫理委員會、臨床研究倫理委員會、器官移植與臨床應用倫理委員會、生殖醫(yī)學倫理委員會、實驗動物倫理委員會等。各個倫理委員會的運作模式、審查程序和審查流程各不相同，審查水平參差不齊。每個倫理委員會都帶有明顯的自身特色，尤其是在多中心臨床試驗的倫理審查中表現(xiàn)得尤為突出。

盡管各個倫理委員會在組成和運行流程上存在差異，但藥物臨床試驗的倫理審查基本上都遵循了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》。該指導原則和原國家衛(wèi)計委發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》均提出了倫理委員會可采用協(xié)作審查模式審查多中心臨床試驗項目。但由于各個倫理委員會的倫理審查水平參差不齊，且協(xié)作審查模式中各個單位的職責劃分未明確，故實際操作過程中并未完全按此文件執(zhí)行。目前國內針對多中心臨床試驗主要有如下幾種倫理審查模式[4]：①無論組長單位有無審查，參加單位一律全部審查。該審查模式彌補了專業(yè)的局限性，有利于受試者利益及權益的維護。但缺點也很明顯，重復審查大大增加了項目的審查時間，且不同機構倫理委員會的審查意見若有相沖突的地方，則會極大延遲項目的啟動時間，且絕大多數(shù)情況下無益于加強對受試者的保護[5]；②申辦者監(jiān)查員待組長單位審查通過后，再報參加單位，參加單位對組長單位的審查質量進行評估后，進行快速審查；③申辦者監(jiān)查員待組長單位審查通過后，再報參加單位，參加單位對組長單位的審查質量進行評估認可后不再進行審查，直接進行備案；④多中心同時送審，集中修訂后報備案。后三種審查模式能明顯縮短倫理審查的總耗時間[6]。此四種倫理審查模式往往會同時出現(xiàn)在同一個多中心臨床試驗中。由此可見，多中心臨床試驗的倫理審查模式多樣，增加了申辦者準備資料的難度，也影響了創(chuàng)新藥物臨床試驗的整體推進。

2 海外中心倫理審查模式

通過查閱中國大陸以外國家和地區(qū)臨床試驗和倫理相關法律法規(guī)及文獻，采用中心倫理審查模式的主要有美國、歐盟(以瑞典為例)、英國、加拿大、澳大利亞、中國臺灣地區(qū)?？傮w來說，中心倫理審查可分為三大類：獨立審查模式、責任分擔模式、聯(lián)合審查模式。各國和地區(qū)對于多中心臨床試驗的中心倫理審查模式不盡相同。美國、加拿大三種審查模式均有，英國、瑞典、澳大利亞審查模式相對統(tǒng)一(詳見表1)。造成這種多模式審查的原因主要是各中心倫理委員會的組成性質不一樣以及各地區(qū)和機構有無相應的倫理委員會。如美國國家中心倫理委員會的獨立審查模式，通常是適用于地區(qū)機構中無倫理委員會的情況，或是適用于該地區(qū)機構倫理委員會不具備待審查試驗項目能力的情況。而聯(lián)合審查模式是由各個機構的倫理委員會組成聯(lián)盟，其中一個或幾個有主審資質的倫理委員會負責進行主審或輪流進行主審，審查完后直接將審查結論交由其他成員倫理委員會承認；或是主審完后再由有副審資質的倫理委員會進行副審，審查完后再向各個機構倫理委員會傳達審查結論。

表1 中心倫理審查模式對比

2.1 獨立審查模式

獨立審查模式以美國國家中心倫理委員會、美國紐約生物醫(yī)學研究聯(lián)盟的中心倫理委員會、瑞典地方倫理審查機構、澳大利亞倫理委員會為例。

2.1.1 美國獨立審查模式

美國采用獨立審查模式的倫理委員會有：美國國家癌癥研究院的中心倫理委員會、紐約生物醫(yī)學研究聯(lián)盟的中心倫理委員會以及商業(yè)性倫理委員會。美國國家癌癥研究院的中心倫理委員會也是國家中心倫理委員會，倫理審查模式除獨立審查模式外，還有責任分擔模式。此中心倫理委員會于2016年建立了SMART IRB系統(tǒng)平臺，旨在協(xié)調、簡化和加速多中心臨床試驗的倫理審查流程，同時確保為研究參與者提供高水平的保護。目前已有超過470家機構加入了該SMART IRB系統(tǒng)，包括所有的臨床和轉化科學基金(Clinical and Translational Science Awards,CTSA)中心和部分大學。紐約生物醫(yī)學研究聯(lián)盟的中心倫理委員會是區(qū)域中心倫理委員會。商業(yè)性倫理委員會主要有西部倫理委員會、法定倫理委員會(Quorum IRB)等，其中西部倫理委員會是美國最大的商業(yè)性倫理委員會。Quorum IRB在美國和加拿大均設有辦事處，可服務于美國和加拿大的多中心倫理審查。獨立審查模式是指國家中心倫理委員會、區(qū)域中心倫理委員會或商業(yè)性倫理委員會負責多中心臨床試驗項目所有資料的審查，包括方案的初始審查和跟蹤審查，同時包括地方要求方面的審查[7-10]。

2.1.2 瑞典獨立審查模式

瑞典倫理委員會分為1個獨立的中央倫理審查委員會和6個區(qū)域倫理審查委員會。中央倫理審查委員會設立于瑞典斯德哥爾摩研究委員會中，由司法監(jiān)察員和書記官長監(jiān)督。6個區(qū)域倫理審查委員會是按照瑞典的地理位置分布，均設立在各個地區(qū)的大學內，如哥德堡大學、林雪平大學、瑞典隆德大學、斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學院、瑞典于默奧大學和烏普薩拉大學。多中心臨床試驗的倫理審查，由申請人向主要研究者所在地區(qū)的區(qū)域倫理審查委員會和政府監(jiān)督管理部門同時遞交審查申請材料，二者均審核通過后則在全國各地都有效。若申請人對審查結果有異議，則可向中央倫理審查委員會提出申訴[11]。中央倫理審查委員會除審查有異議的申訴的臨床試驗項目外，還審查由于區(qū)域倫理審查委員會內部出現(xiàn)意見分歧，不能達成意見一致的臨床試驗項目。由此可見，瑞典的多中心臨床試驗倫理審查由一個區(qū)域倫理審查委員會審查即可，其他倫理委員會不再進行重復審查，這種審查模式類似美國的獨立審查模式。

2.1.3 澳大利亞獨立審查模式

澳大利亞國家衛(wèi)生與醫(yī)學研究委員會(NHMRC)對于多中心臨床試驗倫理審查采取了NHMRC國家認證計劃，支持對多中心研究采取獨立倫理審查模式。2013年，維多利亞、南澳大利亞、昆士蘭衛(wèi)生部門以及新南方威爾士衛(wèi)生部簽署了一份諒解備忘錄，用于參與臨床試驗的公共衛(wèi)生機構對倫理和科學審查結果的全國互認(NMA)。2015年12月，NMA的范圍擴大到臨床試驗以外，包括所有人類研究在內的臨床試驗。2016年8月和2017年8月，堪培拉和西澳大利亞州也分別先后加入了NMA。為了人類研究的倫理審查在NMA下能被接受，進行審查的人類研究倫理委員會(HREC)必須是NHMRC國家認證計劃中的權威機構，同時也要是NMA計劃中認證審核的倫理委員會。在澳大利亞申請多中心臨床試驗倫理審查時，申請人應先與相應的研究機構聯(lián)系，告知他們關于準備對多中心臨床試驗進行單一倫理審查的機構和需要遵循的過程。然后再向通過認證的倫理委員會提交倫理審查申請，倫理審查通過后各個研究機構可進行臨床研究[12]。昆士蘭衛(wèi)生部有一個中央分配服務器，負責分配多中心臨床試驗倫理審查，由其中一個認證的倫理委員會操作。在維多利亞的所有公共衛(wèi)生服務中，申請人必須通過電話與中央分配系統(tǒng)聯(lián)系，完成對多中心臨床試驗倫理審查的分配。

2.2 責任分擔模式

責任分擔模式常見于美國、英國、中國臺灣地區(qū)的多中心倫理審查中。

2.2.1 美國責任分擔模式

美國責任分擔模式是指國家中心倫理委員會、區(qū)域中心倫理委員、機構倫理委員會進行責任劃分，分別承擔相應的倫理審查任務。國家中心倫理委員會主要審查多中心臨床試驗的初始方案、變更方案、試驗過程中的不良事件以及追蹤審查。區(qū)域中心倫理委員會、機構倫理委員會負責審查試驗的可行性及地方有關問題。責任分擔模式多適用于研究機構內設有倫理委員會的情況。

2.2.2 英國責任分擔模式

英國1997年發(fā)布的指導性文件HSG(97)25規(guī)定成立多中心研究倫理委員會。對于多中心臨床試驗的倫理審查采取MREC/LREC審查模式，MREC是指多中心研究倫理委員會(Multicentre Research Ethics Committees，MREC)，LREC是指區(qū)域研究倫理委員會(Local Research Ethics Committees，LREC)。凡涉及4個以上的試驗機構的多中心臨床試驗，需將項目審查資料遞交至MREC進行倫理審查。MREC主要審查試驗方案的科學性及倫理性，審查通過后告知主要研究者審查決定，再由主要研究者向各個LREC提出審查申請，LREC主要審查與當?shù)赜嘘P的問題。目前英國的國家健康服務(NHS)研究倫理委員會(REC)有超過80個。對于多中心臨床試驗項目，項目總負責人在獲得主審倫理委員會的倫理審查結論后，應通過全國倫理研究服務體系(NRES)系統(tǒng)遞交總的倫理審查申請。待申請受理后，各機構主要研究者向其所在地方的LREC提出申請，LREC根據(jù)項目和本機構情況給出具體評估意見。主審倫理委員會綜合各方意見確定參加研究的機構，并告知項目總負責人，由總負責人再通知各個機構研究者。對于涉及英格蘭的NHS組織，還需獲得英國衛(wèi)生研究機構(HRA)的批準，并使用綜合研究應用系統(tǒng)(IRAS)上傳項目資料[13-14]。英國的該審查模式與美國的責任分擔模式相似。

2.2.3 中國臺灣地區(qū)責任分擔模式

中國臺灣地區(qū)的倫理委員會分三種類型：聯(lián)合人體試驗倫理委員會、中心倫理委員會、醫(yī)療機構倫理委員會。中國臺灣地區(qū)的責任分擔模式主要體現(xiàn)在聯(lián)合人體試驗倫理委員會和醫(yī)療機構倫理委員會中。聯(lián)合人體試驗倫理委員會審查的方案多為多中心臨床試驗項目方案，申請人將臨床試驗方案(包括方案變更的情況)同時遞交給聯(lián)合人體試驗倫理委員會、衛(wèi)生福利主管部門審查，二者均審核通過后再進行醫(yī)療機構倫理委員會審查，其中對取得聯(lián)合人體試驗倫理委員會批準函的試驗方案，許多研究機構不再做實質性的審查。

2.3 聯(lián)合審查模式

聯(lián)合審查模式常見于美國和中國臺灣地區(qū)的倫理審查中。

2.3.1 美國聯(lián)合審查模式

美國聯(lián)合審查模式包括兩種類型:主審IRB模式、主審/副審IRB模式。主審IRB模式主要是威斯康辛 IRB 聯(lián)盟的中心倫理委員會審查模式。該區(qū)域中心倫理委員會中的成員輪流作為主審倫理委員會，審查多中心臨床試驗項目方案相關的所有資料，并將審查結論交由其他成員倫理委員會承認。主審/副審IRB模式主要是俄亥俄臨床試驗轉化科學基金試驗聯(lián)盟和美國中西部健康研究聯(lián)盟在使用。這些區(qū)域中心倫理委員會中具有主審資質的倫理委員會負責進行主審，主審完后再由有副審資質的倫理委員會進行副審，審查完后再向各個倫理委員會傳達審查結論。

2.3.2 中國臺灣地區(qū)聯(lián)合審查模式

中國臺灣地區(qū)的中心倫理審查是以一個中心倫理審查系統(tǒng)審查多中心臨床試驗項目。中心倫理委員會的聯(lián)合審查機制包括兩種類型：一種是由衛(wèi)生福利部擬定的聯(lián)合倫理審查機制(C-IRB)；另一種是由生技醫(yī)藥國家型科技計劃(NRPB)辦公室設計和推動的聯(lián)合倫理審查機制(NRPB-IRB)。目前NRPB-IRB已有二十幾家醫(yī)院參與使用，如臺中榮民總醫(yī)院、亞東紀念醫(yī)院等。NRPB-IRB采取的是主審/副審的聯(lián)合審查模式[15]，且由參與的二十幾家醫(yī)院輪流進行主審。在遞交多中心臨床試驗倫理審查時，申請人應先申請NPRP-IRB入口賬號，待NPRP計劃辦公室審核通過后，可登入NPRP-IRB網(wǎng)站填寫聯(lián)合審查申請書，由NPRP計劃辦公室分配主審醫(yī)院，NPRP-IRB系統(tǒng)自動將主審醫(yī)院名單發(fā)送給計劃主持人及聯(lián)絡人。申請人可前往主審醫(yī)院遞交審查申請并等待審查通知，主審醫(yī)院審查通過后，主持人將主審醫(yī)院的初(復)審意見及回復表、會審意見及回復表、許可證明等文件平行向副審醫(yī)院遞交申請書及等待審查通知，同時將主審醫(yī)院審核通過的文件上傳至NRPB-IRB的PTMS系統(tǒng)中。待所有副審醫(yī)院審查皆通過后，申請人需在NPRP-IRB入口網(wǎng)通知NPRP計劃辦公室，該項目已完成所有醫(yī)院的審查程序。NPRP計劃辦公室將檢查文件齊全后，將該項目更改為“結案”狀態(tài)。此時各個參與單位可進行臨床研究。

3 國內開展中心倫理審查的思考

綜上所述，上述幾個國家和地區(qū)中選擇較多的審查模式是獨立審查模式和責任分擔模式。但是哪種審查模式更適合我國國情和臨床試驗的發(fā)展趨勢，這就取決中心倫理委員會的建設。如認證一批有資質的倫理委員會作為中心倫理委員會或建立獨立的區(qū)域倫理委員會，則可選擇獨立審查模式、責任分擔模式；若建立區(qū)域機構倫理委員會聯(lián)盟，且認證一批有主審和副審資質的機構倫理委員會，則可選擇獨立審查模式、聯(lián)合審查模式。目前我國各地區(qū)相繼建立起了區(qū)域倫理委員會，如上海區(qū)域倫理委員會、山東省區(qū)域醫(yī)藥倫理審查委員會、廣東省藥學會區(qū)域倫理委員會等。同時各個醫(yī)學專業(yè)領域也開始建立相應領域內的倫理委員會，如2018年1月29日成立的中國心血管研究協(xié)作組倫理委員會，該倫理委員會作為中國首家專業(yè)倫理委員會旨在提高心血管專業(yè)領域的倫理審查效率和審查質量，保護我國心血管領域的臨床試驗的受試者的安全和權益。這些區(qū)域倫理委員會和專業(yè)倫理委員會都是獨立倫理委員會，可接收該區(qū)域或專業(yè)領域內的多中心臨床試驗項目的倫理審查。

中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(CCHRPP)率先提出了對于多中心臨床試驗的倫理審查采取主審/副審IRB審查模式。承擔主審IRB審查的倫理委員會應來自國家臨床醫(yī)學研究中心、或已經承擔了國家科技重大專項的臨床試驗機構；副審IRB是除主審IRB以外的其他倫理委員會。CCHRPP也制作了單一倫理審查協(xié)作平臺“Sharing IRB”，但目前尚處于研發(fā)和推廣階段。

有專家認為針對多中心臨床試驗可以選擇責任分擔模式進行倫理審查，如選擇有資質的中心倫理委員會、區(qū)域倫理委員會或共同約定的組長單位倫理委員會作為中心倫理委員會進行中心倫理審查，其他機構倫理委員會負責審查與本機構相關的內容。由此可見，責任分擔模式、主審/副審IRB模式可能是目前在國內同行支持率比較高的辦法。不管選擇哪種審查模式，其目標都是一致的，都是為了提高審查效率，確保審查質量、降低審查成本，加快多中心臨床試驗進展，推動我國臨床研究事業(yè)的發(fā)展。但就國內目前倫理委員會現(xiàn)狀及審查水平，中心倫理審查模式的選擇只能循序漸進，想完全實現(xiàn)真正意義上的中心倫理審查即獨立審查模式，還未具備相應的條件。作為向真正意義上的中心倫理審查即獨立審查模式過渡，目前國內可選擇責任分擔模式、聯(lián)合審查模式中的主審/副審IRB模式。

簡單地參照其他國家和地區(qū)的倫理審查模式仍然是不合適的，只有加強倫理審查人員的意識，提高倫理審查能力，培養(yǎng)專業(yè)的倫理從業(yè)人員，按照學科建設臨床研究的倫理委員會，才能真正使受試者的保護進入一個新的階段[16]。同時應鼓勵更多研究機構參與倫理領域的相關認證，提高受試者保護意識和臨床研究質量[17]。與此同時，還需完善和細化我國多中心臨床試驗的法律法規(guī)和指南，建立中心倫理審查網(wǎng)站等一系列有助于推動中心倫理審查實施的舉措[18]。