文向陽 如澤 高新 周祥福 李遼源 何婭娣

【摘要】目的探討肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術前中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、血小板淋巴細胞比值（PLR）和淋巴細胞單核細胞比值（LMR）與根治性膀胱切除術后預后的關系。方法收集行根治性膀胱切除術的MIBC患者臨床資料，并對患者進行隨訪，采用C ox單因素和多因素回歸分析NLR、PLR和LMR與MIBC患者的術后無轉移或復發(fā)生存率（RFS）和總體生存率（OS）的關系，分別以NLR、PLR、LMR均數為標準分為高值組與低值組，繪制生存曲線，分析NLR、PLR和LMR對MIBC患者預后的預測意義。結果共納入129例MIBC患者。Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，MIBC患者在根治性膀胱切除術前的NLR、PLR、LMR均與術后RFS、OS有關（P均<0.05）。NLR<2.40組和NLR≥2.40組、PLR<159.3組和PLR≥159.3組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者生存曲線比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05），其中高NLR組、高PLR組及低LMR組患者的術后RFS、OS較低。結論MIBC患者在根治性膀胱切除術前高NLR、高PLR或低LMR提示預后不良，NLR、PLR和LMR可考慮作為評估MIBC患者預后的生物標志物。

【關鍵詞】肌層浸潤性膀胱癌;根治性膀胱切除術;血小板淋巴細胞比值;中性粒細胞淋巴細胞比值;淋巴細胞單核細胞比值

在我國，膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，初診時70%的病例為非肌層浸潤性膀胱癌，其余30%為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。臨床上MIBC患者多采用根治性膀胱切除術治療，其中50%-70%的患者會在2年內出現復發(fā)，MIBC術后5年生存率僅為23%～46%[1]。探尋MIBC患者預后的預測指標對指導臨床治療有著重要意義。目前多項研究將惡性腫瘤和炎癥聯系在一起，慢性炎癥的發(fā)生往往會導致細胞在分子水平上的變化，從而進一步導致腫瘤的發(fā)生[2]。全身炎癥反應會導致循環(huán)血白細胞的相對水平發(fā)生變化，有研究指出，中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、血小板淋巴細胞比值（PLR）和淋巴細胞單核細胞比值（LMR）可反映機體全身炎癥反應的變記[3]。另有研究顯示，NLR、PLR和LMR可作為乳腺癌、肺癌或消化道腫瘤等的預后指標[4]。有關NLR.PLR和LMR與MIBC患者預后的關系，筆者尚未見報道。為此，本研究探討了MIBC患者在根治性膀胱切除術前的NLR、PLR和LMR對術后預后的預測價值，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2008年3月至2017年12月在中山大學附屬第三醫(yī)院行根治性膀胱切除術的MIBC患者的電子病歷。病例納入標準：術前接受過膀胱鏡檢查，且經膀胱鏡病理活組織檢查（活檢）證實MIBC的診斷，其根治術切除的病理組織亦經病理學檢查證實，患者同意隨訪并參與研究，簽署知情同意書。排除失訪及數據不完善丟失的病例。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

二、方法

1.臨床資料的收集

收集人組患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤TNM分期、住院時間、是否行輔助放射或化學治療等，以及術前血常規(guī)結果（血小板、中性粒細胞、淋巴細胞等細胞計數），計算PLR、NLR和LMR。NLR=中性粒細胞計數絕對值/淋巴細胞計數絕對值，PLR=血小板計數絕對值/淋巴細胞計數絕對值，LMR=淋巴細胞計數絕對值/單核細胞計數絕對值。以PLR.NLR、LMR均數為標準分為高NLR組與低NLR組、高PLR組與低PLR組、高LMR組與低LMR組。

2.隨訪時間及方式

隨訪頻次為術后前2年每3個月隨訪1次，之后每6個月定期隨訪1次。研究隨訪的終點時間設置為最近一次隨訪的時間或患者的死亡時間。生存時間是從患者手術到死亡的時間或到患者最后1次隨訪的時間。隨訪方式包括電話隨訪、書面隨訪、門診隨訪、上門隨訪等。隨訪內容側重患者的術后腫瘤復發(fā)及生存狀況。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0對臨床數據進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x士s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（上、下四分位數）表示。對NLR、PLR和LMR與MIBC患者的術后無轉移或復發(fā)生存率（RFS）和總體生存率（OS）進行Cox單因素和多因素回歸分析（逐步法），并繪制生存曲線，分析NLR、PLR和LMR對MIBC術后患者復發(fā)或生存的預測意義。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、研究對象的一般資料

共129例MIBC患者納入本研究：男104例、女25例，年齡58（33，85）歲，膀胱活檢部位為三角區(qū)11例、頂部24例、后壁41例、左側壁23例、右側壁20例，TNM分期T2A 40例、T2B 38例、T3A 13例、T3B 38例、T4 0例，NO81例、N1 31例、N2 17例，MO 103例、M 1 26例，住院15（14，108）d，術后有行輔助化學治療或放射治療113例、無行輔助治療16例。術前血常規(guī)示紅細胞（4.4±0.8）× 10¹²/L、白細胞（7.3±2.7）×109/L、血紅蛋白（127.5±21.8）9/L、血小板（236.3±72.7）×10⁹/L、中性粒細胞4.4（1.3，18.1）×10⁹/L、淋巴細胞2.2（0.6，10.7）×10⁹/L、單核細胞0.5（0.1、1.4）×10⁹/L、PLR159.3±32.3、NLR 2.4±0.8、LMR 3.8±1.3。術后死亡29例，轉移53例。

二、術前PLR、NLR、LMR與MIBC患者術后轉移或復發(fā)的關系

Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，PLR、NLR、LMR均與MIBC患者的RFS有關（P均<0.05），其中多因素Cox回歸分析（逐步法）納人年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時間、輔助治療及PLR、NLR、LMR等8個變量，結果表明PLR（HR=1.52，95%CI 1.23～1.82，P=0.017）、NLR（HR=1.28， 95%CI 1.10～1.47，P=0.041）和LMR（HR=0.71，95%CI 0.49～0.96，P=0.032）是腫瘤轉移復發(fā)的獨立影響因素，而年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時間、輔助治療這5個指標并非MIBC術后轉移復發(fā)的獨立影響因素（回歸分析過程中剔除），見表1。PLR<159.3組和PLR≥159.3組、NLR<2.40組和NLR≥2.40組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者生存曲線比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05），且高PLR組、高NLR組及低LMR組患者的RFS較低，見圖1。

三、PLR、NLR、LMR與MIBC患者術后生存的關系

Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，PLR、NLR、LMR均與MIBC患者的OS有關（P均<0.05），其中多因素Cox回歸分析（逐步法）納人年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時間、輔助治療及PLR、NLR、LMR等8個變量，結果表明PLR（HR=1.61，95%CI 1.29～1.87，P=0.021）、NLR（HR=1.32，95%CI 1.17～1.48，P=0.038）和LMR（HR=0.77，95%CI0.41～0.89，P=0.016）是MIBC患者術后OS的獨立影響因素，年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時間、輔助治療這5個指標并非MIBC患者術后OS的獨立影響因素（回歸分析過程中剔除），見表2、PLR<159.3組和PLR≥159.3組、NLR<2.40組和NLR≥2.40組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者組間生存曲線比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05），且高PLR、高NLR組及低LMR組患者的OS較低，見圖2。

討論

目前研究顯示，炎癥反應在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性轉化、侵襲和轉移等不同階段起著決定性作用，但炎癥反應與腫瘤的不良結局和腫瘤進展之間的相關機制尚未完全闡明。腫瘤細胞也可產生多種細胞因子，如TNF-α、IL-6和血管內皮生長因子，這些因子對腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移進展起關鍵作用。腫瘤相關炎癥反應也可能利用機體的調節(jié)性T細胞激活趨化因子，降低患者的抗腫瘤免疫能力，使腫瘤的生長不受患者免疫系統(tǒng)反應的影響[5]。全身炎癥反應可導致循環(huán)血白細胞的相對水平發(fā)生變化，炎癥指數NLR、PLR和LMR可反映機體全身炎癥反應的變化[6]。

中性粒細胞和血小板可以分泌促血管生成因子，包括血管內皮生長因子、IL-8、基質金屬蛋白酶和彈性蛋白酶，這些生長因子亦可參與腫瘤的進展[7]。淋巴細胞的降低可導致機體免疫功能異常，進而降低機體對腫瘤的免疫。正常機體在CD4⁺T細胞的調控下，CD8千T細胞能夠通過誘導激活細胞毒性抑制腫瘤細胞的生長，從而誘導腫瘤細胞凋亡。慢性炎癥性疾病和免疫性疾病與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關，NLR高的患者淋巴細胞相對較少，淋巴細胞介導的腫瘤細胞免疫功能受損，可能導致腫瘤患者預后差，同時腫瘤細胞可產生粒細胞集落刺激因子（G-CSF），表達G-CSF受體，刺激原發(fā)部位的腫瘤自分泌生長。近年來，生物學研究已經證實全身炎癥在惡性腫瘤惡病質中的重要性，并提出了一些應對惡性腫瘤惡病質全身炎癥反應的措施。NLR、PLR和LMR作為全身炎癥反應的標志物，不需要任何特殊的程序或要求，在臨床研究容易獲得[8]。多項研究顯示， NLR、PLR和LMR對預測惡性腫瘤的預后有一定價值。其中PLR、NLR在前列腺癌和BPH初診患者中篩查前列腺癌有一定意義[9]。另有研究顯示，治療前升高的NLR是小細胞肺癌患者預后不良的影響因素，升高的PLR與小細胞肺癌的無進展生存期差有關[10]。PLR和NLR與小細胞肺癌不同的化學治療方案對應的治療反應也有關系。術前NLR和PLR評分是Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者術后存活率的有用預測指標，可能有助于制定高?；颊叩暮侠碇委煼桨竅11]。PLR對盆腔淋巴清掃術接受根治性子宮切除術的宮頸癌患者的無進展生存期具有獨立預后價值[12]。NLR與晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤預后相關，是判斷晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤患者手術預后的簡便可行的生物標志物[13]。根治性切除的肝細胞癌患者，術前低LMR與術后預后不良有關[14]。Messager等[15]的研究表明，PLR與食管癌和肺癌患者的轉移和OS有關。Hutterer等[16]的同類型的研究中，將LMR與腎細胞癌、食管鱗狀細胞癌的預后總生存率進行關聯分析，表明LMR是OS的重要預后指標。本研究顯示，NLR、PLR和LMR均與MIBC的RFS及OS相關。

盡管以上多項研究均顯示這些指標在預測腫瘤的轉移和OS是有臨床意義的。但影響MIBC預后的因素有很多，MIBC的診斷比較困難，經常只有在后期階段，MIBC才能夠被確診出來。影響MIBC預后的因素還包括手術的有效性以及手術后的輔助治療等。因此，MIBC患者除了術前的PLR、NLR和LMR，其術后的結果也需要進一步監(jiān)測。本研究中PLR、NLR和LMR數據均來自患者外周血，其在組織中的中性粒細胞和淋巴細胞浸潤情況也可作為研究內容，將來可以圍繞這些進行更加具體系統(tǒng)的研究。本研究的局限性包括樣本量較少、單中心研究和部分隨訪數據不一致及丟失。在后續(xù)研究中，我們希望進行更大規(guī)模的、多中心和前瞻性研究，通過更加豐富完善的數據分析進一步驗證研究結果。

參考文獻

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics，2017.CACancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[2]周斌，張毅.腫瘤炎癥微環(huán)境與腫瘤.臨床檢驗雜志，2017，11：840-843.

[3]Demirdal T，Sen P.The significance of neutrophil-lymphocyteratio，platelet-lymphocyte ratio and lymphocyte-monocyte ratioin predicting peripheral arterial disease，peripheral neuropathy，osteomyelitis and amputation in diabetic foot infection.DiabetesRes Clin Pract，2018，144：118-125.

[4]崔瑩珊，陳小林，周航亮.術前外周血小板與淋巴細胞比值與結直腸癌術后患者臨床預后研究.新醫(yī)學，2015，46（10）：685-689.

[5]Sun F，Zhu J，Lu S，Zhen Z，Wang J，Huang J，Ding Z，Zeng M，Sun X.An inflammation-based cumulative prognosticscore system in patients with diffuse large B cell lymphoma inrituximab era.BMC Cancer，2018， 18（1）：5.

[6]Altan M，Haberal HB，Akdogan B，Ozen H.A criticalprognostic analysis of neutrophil-lymphocyte ratio for patientsundergoing nephroureterectomy due to upper urinary tracturothelial carcinoma.Int J Clin Oncol，2017，22（5）：964-971.

[7]Belli C，Trapani D，Viale G，DAmico P，Duso BA，DellaVigna P，Orsi F，Curigliano G.Targeting the microenvironmentin solid tumors.Cancer Treat Rev，2018，65：22-32.

[8]龔嬌，周文營，陳洪平，揭育勝.HBV感染患者外周血NLR、PLR的臨床意義及其與PTA的關系.新醫(yī)學，2018，49（2）：105-108.

[9]魏高輝，孟憲春，宋倩倩，符含笑，鄭配國，明亮.血小板淋巴細胞比和中性粒細胞淋巴細胞比輔助篩查前列腺癌患者的作用研究.中國男科學雜志，2015，10：25-30.

[10]Deng M，Ma X，Liang X，Zhu C，Wang M.Are pretreatmentneutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio usefulin predicting the outcomes of patients with small-cell lungcancer？ Oncotarget，2017，8（23）：37200-37207.

[11]Sun X，Liu X，Liu J，Chen S，Xu D，Li W，Zhan Y，Li Y，Chen Y，Zhou Z.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratioplus platelet-to-lymphocyte ratio in predicting survival for pati-ents with stage Ⅰ-Ⅱ gastric cancer.Chin J Cancer，2016，35（1）：57.

[12]Zhu M，Feng M，He F，Han B，Ma K，Zeng X，Liu Z，Liu X，Li J，Can H，Liang Y，Jia C，Zhang L.Pretreatment neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratio predict clinical out-come and prognosis for cervical cancer.Clin Chim Acta、2018，483：296-302.

[13]韓穎，秦燕，何小慧，楊建良，劉鵬，張長弓，周立強，周生余，桂琳，孫燕，石遠凱.炎性指標在晚期彌漫大B細胞淋巴瘤中的預后分析.中華醫(yī)學雜志，2018，98（16）：1250-1255.

[14]Shi S，Chen Q，Ye L，Yin D，Li X，Dai Z，He J.Prognosticvalue of systemic inflammation score in patients with hepato-cellular carcinoma after hepatectomy.Oncotarget，2017，8（45）：79366-79375.

[15]Messager M，Neofytou K，Chaudry MA，Allum WH.Prognosticimpact of preoperative platelets to lymphocytes ratio（PLR）onsurvival for oesophageal and junctional carcinoma treated withneoadjuvant chemotherapy：a retrospective monocentric study on153 patients.Eur J Surg Oncol，2015，41（10）：1316-1323.

[16]Hutterer GC，Sobolev N，Ehrlich GC，Gutschi T，StojakovicT，Mannweiler S，Pummer K，Zigeuner R，Pichler M，DalpiazO.Pretreatment lymphocyte-monocyte ratio as a potential prog-nostic factor in a cohort of patients with upper tract urothelialcarcinoma.J Clin Pathol，2015，68（5）：351-355.

（收稿日期：2019-01-24）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.006

基金項目：國家自然科學基金（81502206）

作者單位：510630廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院泌尿外科