陳樂鋒 馬劍達(dá) 李謙華 戴冽

通信作者簡介：戴冽，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)醫(yī)科督導(dǎo)，美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者。目前為廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)常委，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)會(huì)痛風(fēng)學(xué)組副組長、慢病管理學(xué)組副組長，廣東省藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫用藥專業(yè)委員會(huì)第一屆主任委員，廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)副主任委員，擔(dān)任《內(nèi)科急危重癥雜志》編委、《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》通訊編委。主要研究方向?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)的基礎(chǔ)及臨床研究，主持3項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、教育部高校博士點(diǎn)等20多項(xiàng)省部級(jí)科研項(xiàng)目。已發(fā)表SCI論著45篇，其中第一作者或通信作者20篇，最高影響因子12分;國內(nèi)發(fā)表論文148篇，其中第一作者或通信作者132篇。

【摘要】達(dá)標(biāo)治療是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的重要策略，用藥依從性是影響RA達(dá)標(biāo)治療的重要因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達(dá)標(biāo)率低的重要因素。影響RA患者生物制劑依從性的因素包括缺乏療效、藥物不良反應(yīng)、治療體驗(yàn)、合并用藥以及患者的年齡、性別、收入、工作強(qiáng)度等。應(yīng)通過增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，提高RA患者的治療達(dá)標(biāo)率，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;生物制劑;依從性;達(dá)標(biāo)治療

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，還可累及心、肺、血管等器官和組織。RA的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全明確。我國大陸地區(qū)的RA發(fā)病率約為0.42%，按我國人口計(jì)算，我國RA患者約500萬，以女性多發(fā)，是最常見的彌漫性結(jié)締組織病之一[1]。

目前RA尚無根治方法。國內(nèi)外指南均認(rèn)為，RA患者需在達(dá)標(biāo)治療策略指導(dǎo)下長期藥物治療。達(dá)標(biāo)治療有助于延緩RA患者關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)功能、改善生活質(zhì)量，但目前我國RA患者的治療達(dá)標(biāo)率仍偏低，其中治療依從性差是重要的原因。2019年法國一項(xiàng)基于文獻(xiàn)回顧和專家共識(shí)的推薦指出，在管理包括RA在內(nèi)的慢性炎性風(fēng)濕性疾病時(shí)，依從性是關(guān)鍵問題[2]。用藥依從性不佳不僅會(huì)影響藥物的療效，還會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生、非必要的治療方案調(diào)整以及治療成本的增加。生物制劑是治療RA的里程碑，目前已在國內(nèi)上市的生物制劑包括TNF-α拮抗劑（TNF-αi）、IL-6受體拮抗劑和B細(xì)胞抑制劑，其價(jià)格相對(duì)昂貴，且大多自費(fèi)，需要通過皮下或靜脈注射給藥，臨床應(yīng)用受限，其治療依從性的提高較傳統(tǒng)合成類改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARD）也更加復(fù)雜和困難。為加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)生物制劑依從性的重視，本文就其對(duì)RA治療達(dá)標(biāo)的影響作一介紹。

一、RA的達(dá)標(biāo)治療

RA治療的主要目的是控制癥狀、阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，以保護(hù)患者的功能、社會(huì)參與度和工作能力，最大化改善患者長期的生活質(zhì)量。RA發(fā)病機(jī)制的深入研究和大規(guī)模高質(zhì)量臨床研究證據(jù)不僅證實(shí)早期診斷、早期治療是阻斷或延緩RA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、阻止關(guān)節(jié)畸形發(fā)生發(fā)展及改善預(yù)后的根本，而且提示基于達(dá)標(biāo)治療的患者管理較傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)隨訪更有利于改善患者遠(yuǎn)期治療結(jié)局。因此，2010年RA國際指導(dǎo)委員會(huì)首次提出“達(dá)標(biāo)治療（treat to target）”的理念。后續(xù)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，治療目標(biāo)指導(dǎo)下的強(qiáng)化治療策略較常規(guī)治療策略可使更多的RA患者更快達(dá)到28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）緩解，達(dá)標(biāo)治療在控制RA患者疾病活動(dòng)度、改善生活質(zhì)量、延緩影像學(xué)進(jìn)展等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)治療[3]。 2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）再次強(qiáng)調(diào)RA達(dá)標(biāo)治療的理念，并且提出具體目標(biāo)，即應(yīng)以每例RA患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解或低疾病活動(dòng)度（LDA）為目標(biāo)，并推薦使用DAS28、臨床疾病活動(dòng)度評(píng)分（CDAI）、簡化的疾病活動(dòng)度評(píng)分（SDAI）及2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/EULAR的Boolean定義等作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。針對(duì)疾病活動(dòng)的RA患者，應(yīng)每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次疾病活動(dòng)度;若治療3個(gè)月沒有顯著改善或6個(gè)月沒有達(dá)標(biāo)，應(yīng)調(diào)整治療方案。

目前RA的治療藥物不僅有csDMARD，而且還有生物DMARD（bDMARD）和小分子的靶向合成DMARD（tsDMARD）。生物制劑和小分子靶向藥的上市使RA的治療結(jié)局進(jìn)一步得到改善，臨床緩解已成為RA患者可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。然而，我國RA患者的總體緩解率仍較低。20巧年我國一項(xiàng)多中心橫斷面研究顯示，基于不同評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，中國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的緩解率相應(yīng)為8.6%、8.4%、8.2%和6.8%[5]。2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示，我國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的總緩解率分別為14.88%、4.25%、4.23%和164.27%[6]。因此，提高我國RA患者的治療達(dá)標(biāo)率仍任重道遠(yuǎn)。

二、我國RA患者治療達(dá)標(biāo)率低的影響因素

1.未實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療

瑞士一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與癥狀出現(xiàn)1-5年以后才開始使用csDMARD治療的RA患者相比，癥狀出現(xiàn)1年以內(nèi)即開始csDMARD治療的RA患者在隨訪第5年的放射學(xué)進(jìn)展率較低，提示RA確診后應(yīng)盡快開始DMARD治療[7]。然而，我國RA患者首次就診科室中風(fēng)濕科僅占23.2%、患者從出現(xiàn)癥狀到確診RA的中位時(shí)間長達(dá)6個(gè)月，56.2%的RA患者在風(fēng)濕科就診前未接受過規(guī)范的治療[1]。風(fēng)濕科是一個(gè)年輕的學(xué)科。據(jù)2018年全國風(fēng)濕科醫(yī)師調(diào)查結(jié)果，目前我國共有7831名風(fēng)濕科醫(yī)師、1180個(gè)獨(dú)立的風(fēng)濕科，說明我國風(fēng)濕科人才培養(yǎng)和?？圃O(shè)置尚不完善。這種客觀的醫(yī)療資源配置不足和不均增加了RA患者達(dá)標(biāo)治療的難度。

強(qiáng)調(diào)RA患者早期診斷、早期治療的同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注早期治療的臨床應(yīng)答，尤其是治療第3個(gè)月評(píng)估療效，應(yīng)通過嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，加強(qiáng)隨訪，與患者一起制定個(gè)體化的治療方案。澳大利亞一項(xiàng)薈萃分析顯示，RA患者3個(gè)月內(nèi)達(dá)到SDAI 85%應(yīng)答是實(shí)現(xiàn)第6個(gè)月治療達(dá)標(biāo)的高度預(yù)測(cè)因素，而3個(gè)月內(nèi)未能達(dá)到SDAI 50%應(yīng)答的患者多不可能在第6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)[8]。

2.用藥不規(guī)范、生物制劑治療未受到足夠重視

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療可更快地降低RA患者的疾病活動(dòng)度，改善患者功能和生活質(zhì)量，顯著延緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。2018年中國RA診療指南建議，經(jīng)csDMARD治療未達(dá)標(biāo)的RA患者建議1種csDMARD聯(lián)合1種bDMARD，或一種csDMARD聯(lián)合1種tsDMARD進(jìn)行治療[1]。然而，2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示，我國甲氨蝶呤的使用率僅有55.9%，柳氮磺叱咤的使用率僅為4.4%，生物制劑的使用率則不足10%[6]。我國RA患者用藥不規(guī)范直接影響治療達(dá)標(biāo)率，應(yīng)重視專科醫(yī)師的診療規(guī)范訓(xùn)練和加強(qiáng)患者教育，對(duì)臨床應(yīng)答不佳、有使用生物制劑治療指征的患者應(yīng)及時(shí)使用。

3.治療依從性影響RA疾病活動(dòng)度的控制及達(dá)標(biāo)治療

依從性指患者求醫(yī)后其服藥行為與臨床醫(yī)囑的符合程度，以及其個(gè)人對(duì)醫(yī)囑的滿意度。治療不依從的表現(xiàn)包括未遵循處方配藥、用錯(cuò)劑量、用藥時(shí)間錯(cuò)誤（間隔時(shí)間過長或過短）、不遵醫(yī)囑提前停藥及未按時(shí)復(fù)查等。藥物治療依從性會(huì)影響RA患者的疾病活動(dòng)度的控制及達(dá)標(biāo)治療。埃及一項(xiàng)對(duì)140例門診RA患者用藥依從性的問卷調(diào)查顯示，依從性低的RA患者DAS28更高，較高的依從性、較積極的藥物認(rèn)同與較低的疾病活動(dòng)度相關(guān)[9]。一項(xiàng)薈萃分析納入2004至2016年7項(xiàng)臨床研究共1963例RA患者，結(jié)果提示RA患者良好的藥物治療依從性與維持LDA相關(guān)，認(rèn)為臨床醫(yī)師應(yīng)幫助患者改善藥物治療依從性[10]。國內(nèi)南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科通過問卷調(diào)查對(duì)122例RA患者進(jìn)行DMARD服用依從性研究，結(jié)果顯示僅有38%RA患者能正確服用醫(yī)生處方的80%或以上DMARD[11]。因此，治療依從性差是我國RA患者疾病活動(dòng)度控制不佳的重要原因。

三、我國RA患者生物制劑治療的使用率和持續(xù)使用率低

目前用于治療RA的生物制劑主要包括：①TNF-αi，如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等;②IL-6受體拮抗劑，如托珠單抗;③IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素;④B細(xì)胞抑制劑，如利妥昔單抗;⑤T細(xì)胞抑制劑，如阿巴西普。此外，IL-17A拮抗劑亦有望用于治療RA[12]。目前TNF-αi、IL-6受體拮抗劑和B細(xì)胞抑制劑均已有藥物在國內(nèi)上市，其中TNF-αi是目前治療RA證據(jù)較為充分、應(yīng)用較為廣泛的bDMARD。然而，生物制劑價(jià)格昂貴，國內(nèi)已上市的生物制劑首月治療費(fèi)用高達(dá)4700～24000元，前3個(gè)月治療費(fèi)用高達(dá)14000～55000元。

2011年日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，18例首次使用生物制劑托珠單抗的RA患者，其第6個(gè)月和第12個(gè)月的持續(xù)使用率分別為69.6%和59.7%，而174例首次使用的生物制劑為TNF-αi的RA患者，其第6個(gè)月和第12個(gè)月的持續(xù)使用率分別為71.5%和53.2%[13]。2016年法國一項(xiàng)單中心橫斷面研究分析了RA患者的生物制劑使用情況，結(jié)果生物制劑的中位使用時(shí)間為2.26年，第1、2、5、10年的生物制劑持續(xù)使用率分別為68%、53%、27%和9%[14]。2016年北美一項(xiàng)大樣本量患者注冊(cè)研究提示生物制劑使用率高達(dá)50.7%[15]。然而，2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示我國RA患者生物制劑使用率僅為8.3%[6]。由于價(jià)格昂貴等原因，我國RA患者很少能長期規(guī)律使用生物制劑，大多數(shù)患者在經(jīng)過3～6個(gè)月生物制劑治療后即減量甚至停用，改為csDMARD維持。國內(nèi)外數(shù)據(jù)對(duì)比表明，我國RA患者生物制劑的使用率和依從性均大大落后于國際水平，這可能與我國生物制劑上市時(shí)機(jī)和國民經(jīng)濟(jì)水平相關(guān)。

四、生物制劑依從性差對(duì)RA患者的不良影響

生物制劑依從性明顯影響RA患者治療反應(yīng)。英國一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究納入了60家醫(yī)療機(jī)構(gòu)2008年11月至2012年3月初次使用皮下注射TNF-αi治療的392例RA患者，使用DAS28的EULAR應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療6個(gè)月的療效，結(jié)果提示依從性差的患者治療無反應(yīng)比例高于依從性良好的患者（19% vs.7%），而治療反應(yīng)良好比例則低于依從性良好的患者（39%vs.53%）[16]。一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照研究納入了817例緩解或LDA至少6個(gè)月的RA患者，其中531例停用TNF-αi治療，286例繼續(xù)使用TNF-αi治療，停用TNF-αi的患者在隨訪第6、12個(gè)月時(shí)的疾病復(fù)發(fā)率均高于繼續(xù)TNF-αi治療的患者[17]。2017年一篇綜述分析了RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、SLE等風(fēng)濕病的藥物依從性，其中RA的藥物不依從率高達(dá)82%，提示藥物治療雖然受限于社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，但治療依從性差給患者帶來了更大的醫(yī)療支出，而這額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來源于患者治療未達(dá)標(biāo)，提示患者依從性與治療達(dá)標(biāo)互相影響[8]。

另外，生物制劑依從性差也會(huì)對(duì)RA患者產(chǎn)生其他負(fù)面影響。2017年加拿大一項(xiàng)研究通過篩選安大略省RA數(shù)據(jù)庫中年齡65歲以上且在2003至2013年被處方生物制劑的4666例RA患者，結(jié)果顯示生物制劑治療依從性好的RA患者糖皮質(zhì)激素（激素）的使用比例低于生物制劑治療依從性差的RA患者（56% vs.67%），并且在就醫(yī)、急診就診、住院、家庭護(hù)理及康復(fù)服務(wù)等醫(yī)療資源使用方面，生物制劑治療依從性好的RA患者使用率也顯著低于生物制劑治療依從性差的RA患者[19]。

五、影響RA患者應(yīng)用生物制劑依從性的因素

1.缺乏療效和藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者停藥的主要原因

意大利一項(xiàng)多中心隊(duì)列LORHEN登記研究納入195例既往TNF-αi反應(yīng)欠佳而分別改用依那西普、阿達(dá)木單抗或戈利木單抗治療的RA患者，治療第2年的持續(xù)使用率分別為阿達(dá)木單抗31.2%、依那西普39.8%、戈利木單抗53.4%，導(dǎo)致患者停用生物制劑的原因中療效欠佳占66.1%，藥物不良反應(yīng)占25.9%[20]。日本一項(xiàng)多中心回顧性ANSWER研究納入2009至2016年共1037例接受生物制劑治療的RA患者，共43.9%的患者在治療36個(gè)月以內(nèi)停藥，其中47.7%患者由于療效欠佳，18.9%患者由于藥物不良反應(yīng)[21]。

2.用藥頻率、注射舒適度等治療體驗(yàn)影響依從性

生物制劑不同的給藥方式和給藥間隔會(huì)影響用藥依從性。西班牙一項(xiàng)多中心非干預(yù)的回顧性研究納入了42家風(fēng)濕病門診共364例RA患者，結(jié)果提示生物制劑每月1次皮下注射的RA患者依從性優(yōu)于每周或每2周皮下注射1次的RA患者[22]。加拿大一項(xiàng)研究使用依從性問卷評(píng)估4035例接受TNF-αi治療至少2年的RA、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，不同TNF-αi治療2年的持續(xù)使用率分別為戈利木單抗87%、阿達(dá)木單抗75%、依那西普73%、賽妥珠單抗71%[23]。美國一項(xiàng)納入901例中重度活動(dòng)的RA患者的聯(lián)合分析顯示，RA患者愿意為了減少治療時(shí)長和用藥頻率，而接受治療效果較低、安全風(fēng)險(xiǎn)較高的治療方案[24]。

患者對(duì)治療體驗(yàn)的滿意度高，對(duì)治療的依從性也更高，更有利于臨床獲益。一項(xiàng)研究對(duì)250例近1年停用皮下注射TNF-αi治療的RA患者進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查，停藥原因最常見的是療效欠佳（40.8%），其次是藥物注射體驗(yàn)（18.4%）;而綜合主要停藥原因和其他影響因素，共40.8%的RA患者認(rèn)為藥物注射體驗(yàn)導(dǎo)致停藥，其中注射后疼痛/燒灼感或不適占14.4%，注射時(shí)疼痛/燒灼感或不適占13.2%，紅腫等注射部位反應(yīng)占12.4%，不喜歡自己注射占11.6%，不喜歡頻繁注射占10.4%，害怕打針占6.8%[25]。另外，美國一項(xiàng)臨床研究納入200例對(duì)依那西普或阿達(dá)木單抗治療反應(yīng)不佳的RA患者，評(píng)估患者對(duì)戈利木單抗50mg皮下注射聯(lián)合甲氨蝶呤治療體驗(yàn)的滿意度，結(jié)果顯示治療8周時(shí)74.0%的RA患者注射體驗(yàn)優(yōu)于既往治療，且14周時(shí)34.9%既往治療反應(yīng)不佳的RA患者獲得了ACR20應(yīng)答，研究者分析認(rèn)為患者對(duì)治療的滿意度和依從性較高有助于改善治療結(jié)局[26]。

3.合并用藥對(duì)患者依從性的影響

意大利LORHEN登記研究提示，聯(lián)合使用TNF-αi與csDMARD的RA患者藥物持續(xù)使用率高于TNF-αi單藥治療者（44.2% vs.22.5%）[20]。日本ANSWER研究則提示合并使用激素增加不依從的風(fēng)險(xiǎn)[21]。南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科的問卷調(diào)查研究結(jié)果則顯示，DMARD使用的總數(shù)量是藥物不依從的預(yù)測(cè)因素（OR=1.843，95%CI1.094～3.104，P=0.022）[11]。

4.年齡、性別、收入、工作強(qiáng)度等患者因素影響依從性

日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入5 137例接受戈利木單抗治療24周的活動(dòng)性RA患者，其中年齡<75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時(shí)間為21.0周，停藥率為22.0%（925/4200），而年齡≥75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時(shí)間為20.3周，停藥率為25.3%（237/937）[27]。意大利一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究納入416例接受戈利木單抗治療的RA、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)女性較男性停藥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.956倍[28]。上海[濟(jì)醫(yī)院分析了2017年1-2月252例風(fēng)濕病患者的治療依從性及其影響因素，其中RA患者70例，結(jié)果顯示工作強(qiáng)度較高是患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素[29]。此外，研究表明現(xiàn)金支出多和月收入較少也是RA患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素[11]。

六、結(jié)語

達(dá)標(biāo)治療是RA治療的重要策略，用藥依從性是RA達(dá)標(biāo)治療的重要影響因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達(dá)標(biāo)率低的重要原因。今后應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)師在工作中規(guī)范用藥、重視患者用藥體驗(yàn)、增加患者治療滿意度，并且加強(qiáng)患者教育，以期增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，從而提高RA患者的治療達(dá)標(biāo)率，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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（收稿日期：2019-02-20）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.001

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81671612，81801606）;廣東省自然科學(xué)基金（2017A030313576，2017A030310236，2018A030313541）;廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金（A2017093，A2017109）

作者單位：510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科