氨基糖甙類抗生素治療耳毒性研究

陳陽

【摘要】 氨基糖甙類抗生素的抗菌譜較廣， 對(duì)革蘭陰性需氧桿菌導(dǎo)致的感染具有顯著效果， 但是該種藥物易導(dǎo)致腎毒性和耳毒性， 從而限制藥物的應(yīng)用。因此， 本次研究對(duì)氨基糖甙類抗生素治療耳毒性研究進(jìn)行相關(guān)綜述。

【關(guān)鍵詞】 氨基糖甙類抗生素;革蘭陰性需氧桿菌;耳毒性;腎毒性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.108

氨基糖甙類抗生素為治療革蘭陰性桿菌感染主要藥物， 常見的具有奈替米星、妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素等， 其具有注射無刺激性、藥液穩(wěn)定、水溶性好等優(yōu)點(diǎn)， 但是多數(shù)患者使用后易發(fā)生毒性反應(yīng)， 其主要包括神經(jīng)肌肉阻滯作用、耳毒性、腎毒性， 尤其是耳毒性， 易導(dǎo)致人體發(fā)生永久性耳聾， 對(duì)人們健康造成嚴(yán)重影響[1]。因此， 本次研究對(duì)氨基糖甙類抗生素治療耳毒性進(jìn)行分析， 具體報(bào)告如下。

1 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素分子結(jié)構(gòu)均具有多個(gè)氨基糖分子或者氨基環(huán)醇類， 為極性化合物， 易溶于水中， 人體胃腸道不易吸收， 一般需要注射進(jìn)行給藥， 氨基糖苷類抗生素能和細(xì)菌核糖體進(jìn)行結(jié)合， 干擾人體細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程， 為靜止期殺菌劑， 為目前治療革蘭陰性需氧桿菌嚴(yán)重感染的常見藥物。氨基糖苷類所有成員均能作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體， 抑制人體蛋白質(zhì)的合成， 并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性[2]。對(duì)各種革蘭陰性需氧桿菌， 例如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬以及克雷伯桿菌屬枸椽酸桿菌屬具有強(qiáng)大抗菌活性;對(duì)沙雷菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用[3-5]。

氨基糖甙類抗生素為治療革蘭陰性菌感染十分重要的藥物， 在1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素應(yīng)用在結(jié)核病中， 而1945年便有首例鏈霉素導(dǎo)致聽力損害的研究報(bào)道。

2 耳毒性臨床癥狀

氨基糖甙類抗生素的耳毒性主要表現(xiàn)在多個(gè)方面， 如：①耳蝸神經(jīng)損害：常見于慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、西索米星等， 用藥后發(fā)生毒性作用的藥物排序分別為卡那霉素、阿米卡星、西索米星、慶大霉素和妥布霉素[2]。②前庭功能失調(diào)：常見于妥布霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素等， 用藥后發(fā)生毒性作用的順序分別為卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素和妥布霉素等[6， 7]。上述兩種并發(fā)癥并非絕對(duì)， 可能同一患者存在兩種毒性作用。但根據(jù)臨床研究顯示， 奈替米星廣泛應(yīng)用于臨床治療中， 其具有較小的耳毒性， 且安全性十分高。在各大醫(yī)院內(nèi)實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)以及個(gè)體化給藥等方式， 能夠使耳毒性發(fā)生率明顯降低[8]。

氨基糖甙類抗生素耳蝸損傷主要以耳鳴、耳飽滿感和頭暈等作為臨床表現(xiàn)， 部分患者無典型特征[9]。部分患者高頻聽力減弱， 且繼發(fā)性耳聾， 多數(shù)癥狀屬于不可逆性。耳前庭損害以頭痛和眩暈作為臨床表現(xiàn)， 在進(jìn)行急劇動(dòng)作時(shí)可出現(xiàn)嘔吐和惡心等癥狀， 嚴(yán)重者還可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、平衡失調(diào)等現(xiàn)象[10]。

氨基糖甙類耳毒性和體液中濃度密切相關(guān)， 其危險(xiǎn)因素主要包括多種， 例如用藥時(shí)間較長(zhǎng)、每日用藥量、累積藥量、合用利尿劑、血藥峰谷濃度。部分研究證實(shí)， 氨基糖甙類抗生素給藥1次/d具有強(qiáng)大殺菌作用， 新型給藥方式能使血藥濃度降低， 減少在人體內(nèi)耳淋巴液積累， 從而能降低藥物耳毒性， 但不適用于部分患者中。

3 氨基糖甙類抗生素的使用注意事項(xiàng)

3. 1 耳毒性的發(fā)生和用藥方式、用藥劑量以及用藥療效密切相關(guān) 對(duì)于使用方法不合理、療程較長(zhǎng)和總劑量較大的氨基糖甙類抗生素易增加耳毒性發(fā)生率。通常情況下， 氨基糖甙類抗生素的使用療程應(yīng)在7～10 d以內(nèi)， 若患者病情需要應(yīng)增加治療療程， 應(yīng)在治療前進(jìn)行電測(cè)聽和前庭功能試驗(yàn)[11]。氨基糖甙類抗生素通常以1次/d的給藥方式為主， 其給藥方式相比2次/d的給藥方式治療效果更為明顯。同時(shí)氨基糖甙類抗生素的殺菌率具有濃度依賴性， 第一次給藥所出現(xiàn)的短暫高峰值可產(chǎn)生較為明顯的殺菌作用， 且對(duì)于1次/d給藥， 由于給藥時(shí)間間隔較長(zhǎng)， 藥物能夠有足夠長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行消除， 能夠使藥物的積累量明顯減少， 進(jìn)而使其毒性明顯降低[12-14]。

3. 2 耳毒性的發(fā)生一般來說和人體腎功能具有密切關(guān)聯(lián) 對(duì)于存在腎功能減退患者， 給予其氨基糖甙類抗生素治療易增加耳毒性發(fā)生率[15]。據(jù)研究資料顯示， 采用慶大霉素所致耳聾患者多數(shù)伴有腎功能損害情況[10]。由于氨基糖甙類抗生素在人體內(nèi)不被代謝和滅活， 多數(shù)藥物濃度經(jīng)人體腎臟排出， 當(dāng)人體腎功能明顯下降時(shí)其血藥濃度則具有升高現(xiàn)象， 導(dǎo)致藥物在內(nèi)耳淋巴液內(nèi)蓄積， 使其對(duì)人體耳蝸和前庭毛細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[17]。但對(duì)于存在腎功能損害患者氨基糖甙類抗生素并非禁用， 應(yīng)注意藥物相關(guān)給藥劑量， 在首次給藥時(shí)應(yīng)根據(jù)原劑量給予， 由此快速達(dá)到體內(nèi)所需濃度， 而后期給藥需根據(jù)患者腎功能損害程度對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整， 對(duì)于有條件的醫(yī)院， 需進(jìn)行血藥濃度測(cè)定， 給予患者個(gè)體化給藥[18， 19]。

3. 3 耳毒性和年齡 嬰兒以及胎兒的耳蝸和腎尚未完全發(fā)育成熟， 對(duì)氨基糖甙類抗生素的敏感性較高， 同時(shí)兒童對(duì)于耳毒性早期癥狀無法正確表達(dá)[20]， 而老年人自身腎細(xì)胞發(fā)生萎縮、藥物排泄減慢、腎小球?yàn)V過率顯著下降， 因此對(duì)于氨基糖甙類抗生素， 嬰幼兒、老年人應(yīng)避免使用[21]。

4 小結(jié)

部分患者采用氨基糖甙類抗生素后易發(fā)生毒性反應(yīng)， 從而導(dǎo)致藥物應(yīng)用受到限制， 而及時(shí)監(jiān)測(cè)和合理用藥能預(yù)防毒性反應(yīng)發(fā)生， 降低不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外學(xué)者正在研究低毒、高效的氨基糖甙類抗生素， 例如達(dá)地米星， 其具有較低的毒性， 能預(yù)防人體發(fā)生毒性反應(yīng)， 目前正在進(jìn)一步研究中。

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[收稿日期：2018-11-23]