溫添華，林棟盛，蔡穎嫻，揭新明，劉永義，東野廣智，劉雅榕，梁 杰* （. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，廣東湛江 5400；. 廣東醫(yī)科大學(xué)分析中心，廣東湛江 5403）

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是兒童期最常見(jiàn)的良性血管腫瘤，發(fā)病率約為4%～5%，1歲以下嬰兒發(fā)病率約為10%，而在早產(chǎn)兒及低體質(zhì)量新生兒中的發(fā)病率更高達(dá)22%～30%，而且呈不斷增加的趨勢(shì)。根據(jù)病變累及層次的不同，進(jìn)一步將IH分為3類(lèi)，位于乳突狀真皮層和(或)網(wǎng)狀真皮層的血管瘤為表淺型血管瘤，位于皮下組織的血管瘤為深部型血管瘤，混合型血管瘤兩種病變并存。多數(shù)患兒在出生后1個(gè)月及4～5個(gè)月時(shí)迅速增大，1歲以后自然消退，但存在少數(shù)的血管瘤生長(zhǎng)迅速容易造成嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)異常甚至危及生命[1]，使患兒及家長(zhǎng)承受精神壓力。口服普萘洛爾在血管瘤治療中的確切療效得到證實(shí)和認(rèn)可，現(xiàn)已成為治療嬰幼兒血管瘤的首選治療方案[2]。但口服鹽酸普萘洛爾治療血管瘤周期長(zhǎng)，同時(shí)還具有減慢心率、降低血壓等不良反應(yīng)，且肝臟首關(guān)效應(yīng)明顯導(dǎo)致生物利用度不高，而經(jīng)皮給藥制劑具有不受肝臟首關(guān)效應(yīng)和腸胃道破壞影響、可直達(dá)病灶的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。本文利用經(jīng)皮給藥制劑的優(yōu)點(diǎn)制備鹽酸普萘洛爾凝膠，并觀察外涂治療淺表性血管瘤的療效。

1 凝膠的制備

1.1 儀器

FA2004上皿電子天平(上海精科天平有限公司)，JA51001電子天平(上海精天天平有限公司)，托盤(pán)天平(華東科教儀器廠)。

1.2 原料與藥劑

鹽酸普萘洛爾原料藥(武漢東康源科技有限公司，批號(hào)：20170501；泊洛沙姆407(BASF公司，批號(hào)：WPAK592B)；羥苯乙酯(湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)10362020180201)；丙二醇(江西益普生藥有限公司，批號(hào)：20180104)；氮酮(天津是福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：2017-09-01)；甘油(南昌華鑫醫(yī)藥化工有限公司，批號(hào)：171101)。

1.3 鹽酸普萘洛爾凝膠處方組成[3]

鹽酸普萘洛爾3.0 g，羥苯乙酯0.1 g，泊洛沙姆(P407)20.0 g，甘油5.0 g，丙二醇3.0 g，氮酮4.0 g，加純化水適量至100 g。

1.4 制備過(guò)程[4]

將鹽酸普萘洛爾和羥苯乙酯用適量純化水溶解、分散，再緩緩加入泊洛沙姆(P407)，均勻攪拌使其全部沒(méi)于水中制成A液，將A液于4 ℃條件下溶脹24 h。將保濕劑甘油及透皮吸收促進(jìn)劑丙二醇、氮酮攪拌后制成B液，密封常溫保存?zhèn)溆?。A液于4℃溶脹24 h為液體狀，取出A液在攪拌條件下將B液倒入，在常溫下快速攪拌均勻，常溫保存過(guò)夜后即得白色透明的凝膠制劑。

2 病例資料和方法

2.1 病例資料

2017年12月－2018年10月于我院門(mén)診使用鹽酸普萘洛爾凝膠治療淺表性血管瘤嬰幼兒87例，其中男25例，女62例；年齡1個(gè)月～2歲1個(gè)月，平均年齡為7.1個(gè)月；頭面部血管瘤38例，軀干四肢血管瘤49例，均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)患兒病史、臨床表現(xiàn)，必要時(shí)結(jié)合彩色多普勒超聲符合Waner和Suen的淺表性血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)初次就診，未經(jīng)過(guò)血管瘤相關(guān)治療；(3)瘤體發(fā)展迅速；(4)告知所有患者或家屬并簽知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往采用激光、地塞米松等其他治療方案方法治療者；(2)血管瘤伴有出血或潰瘍者；(3)伴心血管疾患者(心血管系統(tǒng)畸形、心率失常、低血壓等)伴肺部疾患者(哮喘、氣管支氣管炎)；(4)伴雷諾綜合征者；(5)伴PHACES 綜合征者；(6)伴低血糖者[6]。

2.2 治療方法

將普萘洛爾凝膠均勻外涂于瘤體表面，每天2次，囑患者家屬用藥期間密切觀察血管瘤大小、顏色及患兒心率、呼吸、血壓、用藥處皮膚、睡眠、精神、胃納等情況的變化。持續(xù)用藥3～6個(gè)月或至瘤體完全消退。治療后的2個(gè)月內(nèi)，每2 周復(fù)查1 次，以后每月復(fù)查1次，每次拍攝病灶數(shù)碼圖像，必要時(shí)復(fù)查彩超評(píng)價(jià)瘤體變化，記錄心率。停藥指征：用藥后出現(xiàn)頑固性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖等不良反應(yīng)，不適宜繼續(xù)用藥；瘤體縮小明顯，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)；用藥療效差，效果不顯著[7]。

2.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均隨訪至治療結(jié)束后3個(gè)月，采用Achauer等提出的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。Ⅰ級(jí)(差)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(jí)(中)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)(好)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)(優(yōu))：瘤體縮小>75%。療效分為不顯效及顯效，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為不顯效，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為顯效。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有序分類(lèi)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 普萘洛爾凝膠性狀

制成的普萘洛爾凝膠均勻細(xì)膩、粘性適宜、易涂展。

3.2 治療效果

使用鹽酸普萘洛爾凝膠治療后，87例患兒血管瘤體顏色均有不同程度的變淺，由鮮紅變?yōu)榘导t，質(zhì)地變軟，瘤體無(wú)繼續(xù)增大，漸變小。87例療程平均為2.8個(gè)月，經(jīng)Achauer標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，Ⅰ級(jí)者2例(2.3%)，Ⅱ級(jí)者5例(5.7%)，Ⅲ級(jí)67例(77.0%)，Ⅳ級(jí)患兒13例(14.9%)，總顯效率為91.9%，其中頭頸部和軀干四肢血管瘤的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Hc=0.088，P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 不同部位血管瘤的療效比較 例(%)

3.3 典型病例

5月齡大右手掌淺表性血管瘤女?huà)雰?，使用鹽酸普萘洛爾凝膠外涂治療后血管瘤體變軟，顏色明顯變淺，瘤體無(wú)繼續(xù)增大，漸變小，至治療1個(gè)月后瘤體基本消失。治療前后的照片詳見(jiàn)圖1。

圖1 四肢淺表性血管瘤女?huà)雰褐委熐昂笄闆r對(duì)比

3.4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中僅有1例(1.1%)患兒出現(xiàn)涂藥部位輕度發(fā)紅，可自行緩解，其他患兒均無(wú)明顯不適。隨訪3個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)因心率下降引起的不適及哭鬧，患兒的血壓、空腹血糖、睡眠及飲食均未出現(xiàn)明顯異常。

4 討論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見(jiàn)良性腫瘤，好發(fā)于新生兒或 1歲以?xún)?nèi)的小兒。雖然嬰幼兒血管瘤屬于良性病變，但其好發(fā)于頭面部，嚴(yán)重者可造成功能障礙或影響美觀，給患兒及其家屬帶來(lái)沉重的心理壓力。而且大量臨床觀察表明，未經(jīng)治療的瘤體消退完成后有25%～69%的患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變，包括瘢痕、萎縮、色素減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚松弛，國(guó)內(nèi)外學(xué)者主張?jiān)谘芰鲈缙谟枰苑e極治療而不是等待觀察[9]。

自2008年有文獻(xiàn)首次報(bào)道普萘洛爾對(duì)血管瘤具有顯著作用以來(lái)，大數(shù)據(jù)臨床研究對(duì)其療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)[10]，發(fā)現(xiàn)其對(duì)血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，誘導(dǎo)血管瘤消退的作用優(yōu)于其他治療方法，不良反應(yīng)小，已被建議作為治療血管瘤的一線(xiàn)藥物[11-12]。但同時(shí)大量研究表明，使用普萘洛爾可能會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓、心率下降、支氣管痙攣、低血糖、抑郁等不良反應(yīng)。外用治療血管瘤與普萘洛爾口服治療效果無(wú)差異[13]，且局部外用鹽酸普萘洛爾治療血管瘤并不會(huì)出現(xiàn)通過(guò)口服治療時(shí)所擔(dān)心的心率或血壓降低等不良反應(yīng)。我科自2017年4月開(kāi)展了應(yīng)用鹽酸普萘洛爾水溶液外用治療嬰幼兒血管瘤的研究，也取得了良好的療效[14]。但局部經(jīng)皮給藥制劑最關(guān)鍵的問(wèn)題是藥物的透皮吸收，尤其是水溶性藥物，透皮性能極差，普萘洛爾水溶液存在易揮發(fā)、透皮效果差，不能保證局部藥物濃度，且患者家屬的接受度及配合度也較低。而凝膠制劑則具有易涂展和清洗、無(wú)油膩感、能吸收組織滲出液、黏滯度小等優(yōu)點(diǎn)，特別有利于水溶性藥物的釋放。我科此次參照相關(guān)文獻(xiàn)制備的鹽酸普萘洛爾凝膠，具有較好的透皮性能、保濕效果，提高了局部用藥濃度，治療目的更強(qiáng)。通過(guò)臨床應(yīng)用觀察，經(jīng)Achauer評(píng)定療效使用鹽酸普萘洛爾凝膠外涂治療淺表性血管瘤總顯效率達(dá)91.9%，且頭頸部和軀干四肢的血管瘤療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除1例患兒出現(xiàn)涂藥部位輕度發(fā)紅(可自行緩解)，其他患兒均無(wú)明顯不良反應(yīng)。隨訪3個(gè)月，亦未見(jiàn)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)因心率下降引起的不適及哭鬧，患兒的血壓、空腹血糖、睡眠及飲食均未出現(xiàn)明顯異常。同時(shí)患兒的順應(yīng)性強(qiáng)，家長(zhǎng)的配合度及滿(mǎn)意度高。

普萘洛爾凝膠目前多用于治療淺表性血管瘤，其治療機(jī)制尚未明了，且其發(fā)揮作用可達(dá)到的皮膚層次也不確定，對(duì)于深部血管瘤及混合性血管瘤能否同樣產(chǎn)生有效的作用值得商榷，同時(shí)對(duì)體表血管瘤面積較大的患兒是否會(huì)因用藥面積較大而增加全身藥物濃度，從而帶來(lái)不良反應(yīng)問(wèn)題還有待臨床進(jìn)一步的研究。