吳蓮琴　范師振

【摘要】 目的：比較自研諾氟沙星片與原研諾氟沙星片的體外溶出行為，評價自研諾氟沙星片的質(zhì)量。方法：按照中國藥典2015年版諾氟沙星片的溶出度測定法，采用紫外-可見分光光度法（中國藥典2015年版四部通則0401），在277 nm的波長處測定吸光度，計算溶出量，測定自研與原研諾氟沙星片在pH 1.2鹽酸溶液，pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液三種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并采用f2相似因子法對溶出曲線的相似性進行比較，結(jié)果：在不同溶出介質(zhì)中，自研制劑與原研制劑比較，f2相似因子均大于50，溶出曲線相似。結(jié)論：自研諾氟沙星片與原研諾氟沙星片體外溶出行為一致，質(zhì)量可靠。

【關(guān)鍵詞】 諾氟沙星片; 原研; 溶出曲線; f2相似因子

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.13.077 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）13-0-03

諾氟沙星片為喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，臨床常用于敏感菌所致的尿路感染和腸道感染等。該產(chǎn)品適用于敏感細菌所引起的急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、細菌性痢疾、膽囊炎、傷寒、產(chǎn)前產(chǎn)后感染、盆腔炎、中耳炎、鼻竇炎、急性扁桃腺炎及皮膚軟組織感染等，也可作為腹腔手術(shù)的預防用藥[1-2]。

諾氟沙星口服制劑的原研產(chǎn)品為日本杏林制藥株式會社生產(chǎn)的諾氟沙星片，1984年在日本批準上市，目前100 mg規(guī)格仍在臨床中廣泛應(yīng)用，并且是日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》（平成23年3月31日）收載的參比制劑（96頁）。但尚未進口，也未地產(chǎn)化。

溶出度是指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下的溶出速率和程度，其重要性不言而喻[3]。近年來，溶出度試驗已成為評價制劑質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的重要指標之一。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質(zhì)量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風險。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)[4]。本文根據(jù)目前進行仿制藥質(zhì)量一致性評價工作，選擇pH 1.2鹽酸溶液，pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液三種溶出介質(zhì)對自研和原研諾氟沙星片的溶出曲線進行考察，評價自研產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

天大天發(fā)RC860D溶出試驗儀，普析TU-1810紫外可見分光光度計，ZA305AS分析天平。

1.2 試劑

鹽酸（分析純，萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠），醋酸鈉（分析純，天津福晨化學試劑廠），氫氧化鈉（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），冰醋酸（分析純，天津市富宇精細化工有限公司），磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），水（純化水），諾氟沙星對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130450-201206），原研諾氟沙星片（規(guī)格：0.1 g，日本杏林制藥株式會社，批號：T001），自研諾氟沙星片（規(guī)格：0.1 g，山東艾諾吉醫(yī)藥科技有限公司，批號：201710121）。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出方法

日本橙皮書 、中國藥典、美國藥典、英國藥典、印度藥典均選擇了漿法，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min，也符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》和《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》中推薦的轉(zhuǎn)速，因此，溶出試驗也采用漿法、轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min，溶出介質(zhì)參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》選擇pH 1.2鹽酸溶液，pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液三種溶液，體積1 000 ml[5-8]。

2.2 溶出介質(zhì)

（1）pH 1.2鹽酸溶液：取9.0 ml鹽酸，用水稀釋至1 000 ml，搖勻，即得。（2）pH 4.5醋酸鹽緩沖液：取醋酸鈉2.99 g，2 mol/L醋酸溶液14 ml，用水溶解并稀釋至1 000 ml，搖勻，即得。（3）2 mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0 g（114 ml）用水稀釋至1 000 ml，搖勻，即得。（4）pH 6.8磷酸鹽緩沖液：取27.22 g磷酸二氫鉀固體，加水1 000 ml制得0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液;取8.0 g氫氧化鈉固體加水1 000 ml，制得0.2 mol/L氫氧化鈉溶液;取250 ml 0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液與112 ml 0.2 mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1 000 ml，搖勻。

2.3 溶出度試驗

分別取原研諾氟沙星片（批號：T001）與自研諾氟沙星片（批號：201710111）12片，照中國藥典2015年版溶出度測定法第二法（漿法），以各溶出介質(zhì)1 000 ml為溶劑，轉(zhuǎn)速50 r/min，在pH 1.2鹽酸溶液，pH4.5醋酸鹽緩沖液分別于10、15、30 min時，在pH 6.8磷酸鹽緩沖液分別于10、20、30、45、60 min時取溶液10 ml，立即補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，溶液過濾，取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)定量稀釋至每1 ml約含5 μg的溶液作為供試品溶液。精密稱取諾氟沙星對照品適量，用溶出介質(zhì)稀釋至約5 μg/ml，作為對照品溶液。分別照紫外-分光光度計，在波長277 nm處測吸光度，計算溶出度和累計溶出度，繪制溶出曲線[9-12]。

2.4 結(jié)果

溶出度結(jié)果見表1～表6，溶出曲線見圖1～圖3。

2.5 不同介質(zhì)中的溶出曲線相似性評價

溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。

計算公式：

f2=50×lg{[1+（1/n）∑nt=1（Rt-Tt）2]-0.5×100}

Rt為t時間參比樣品平均溶出量;Tt為t時間受試樣品平均溶出量;n為取樣時間點的個數(shù)。

參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時，可認為溶出曲線相似。當受試樣品和參比樣品在15 min的平均溶出量均不低于85%時，可認為溶出曲線相似[4]。

由表1和表2可知，在pH 1.2和pH 4.5溶出介質(zhì)中，原研和自研諾氟沙星片在15 min平均溶出量均高于85%，所以在pH 1.2和pH 4.5溶出介質(zhì)中，溶出曲線相似。由f2計算公式，計算在pH 6.8溶出介質(zhì)中自研和原研諾氟沙星片溶出曲線的相似因子f2=68.5>50，溶出曲線相似。所以在三種溶出介質(zhì)中，自研和原研諾氟沙星片溶出曲線均相似。

3 討論

（1）諾氟沙星在水或乙醇中極微溶解;在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。因此，諾氟沙星片在pH 6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中溶出稍慢，在pH 4.5醋酸溶液和pH 1.2鹽酸溶液介質(zhì)中溶出較快，10 min溶出即達到90%以上。（2）溶出曲線的對比實驗是有效分辨固體藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的方法，本文通過選擇三種不同的溶出介質(zhì)進行溶出曲線比較，充分考慮了藥物在體內(nèi)的環(huán)境。最終，根據(jù)溶出結(jié)果可以得出在三種溶出介質(zhì)中，自研和原研諾氟沙星片溶出曲線均相似，由此可以判定自研產(chǎn)品和原研產(chǎn)品質(zhì)量一致。（3）本研究的目的是基于國內(nèi)仿制藥品的審評政策，研究本實驗室研究的諾氟沙星制劑與原研產(chǎn)品的溶出曲線是否一致。本實驗中參比制劑為日本原研，1984年就已批準上市，事實上為30多年前的老工藝。限于國內(nèi)仿制藥品的審評政策，在工藝質(zhì)量要求上仍力求溶出曲線與其保持一致。對于這種技術(shù)要求是否合理，筆者持保留意見。藥劑學上傳統(tǒng)理論中對制劑“三效、三小”要求中的“速效”仍應(yīng)該是工藝質(zhì)量追求的目標。20世紀80年代以來，各種強效崩解劑及新的制劑工藝的出現(xiàn)，已經(jīng)使片劑膠囊的工藝出現(xiàn)了極大進步?，F(xiàn)在還要求國內(nèi)制劑與國外80年代的溶出曲線完全一致未免有些刻舟求劍。

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