張細和 鐘志堅 陳卡卡

江中藥業(yè)股份有限公司 江西 南昌 330004

前言

江中藥業(yè)股份有限公司于2002年在國內率先引進了代表國際最先進水平的IMA(Italy)公司GHIBLI1000型流化床制粒設備，該套設備(三臺)現(xiàn)承擔企業(yè)主打產品健胃消食片(0.8g)的制粒工作，為公司創(chuàng)造了巨大的商業(yè)價值，也積累了豐富的流化床制粒經驗。結合設備在大生產中的使用情況，通過實驗、對生產工藝及過程進行研究、對設備性能重復了解并查閱大量的文獻資料的基礎上就影響流化床制粒的因素進行了系統(tǒng)性研究。

1 原輔料性質影響

1.1 原輔料的親水性 親水性原輔料制粒時，原輔料粉體與黏合劑溶液的溶劑(多為水、乙醇)互溶，易凝集成粒，所以適宜采用流化床制粒。疏水性材料制粒時，原輔料粉體依靠黏合劑的液態(tài)架橋作用粘結在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成固態(tài)架橋顆粒。所以疏水性藥物流化床制粒時需慎重選用黏合劑。疏水性藥物可以選用聚維酮k30的水溶液作黏合劑[3]。

1.2 原輔料的吸濕性 吸濕性原輔料(如健胃消食片原輔料粉末)黏性強、流動性差、引濕性強，在貯存過程中易吸潮。如果將貯存過一定時間的原輔料粉末直接用于流化床制粒則受熱時會使其中易溶成分溶解導致物料軟化結塊，未噴霧即出現(xiàn)黏篩和大面積結塊，沸騰幾乎停止(又稱“塌床”)。因此，吸濕性粉體應該在前處理粉碎后立即制粒，不宜長時間存放；而且，制粒前應先進行干燥。經噴霧干燥的浸膏粉粒松散均勻、含水量低、流動性好，易于“流化”，是目前最佳流化制粒材料[4]。對于黏性特別大、引濕性很強的浸膏粉，不宜制成粉體當作原輔料進行制粒，可制成濃縮流浸膏作為黏合劑噴霧，以其它黏性不大的原、輔料做底料。吸濕性較差(如淀粉)的材料成粒較困難，應該特別注意對黏合劑種類的選擇。

1.3 原輔料的粒度 一步制粒用的原輔料為粉末，原輔料粉末的粒度須達到80～100目，否則制得的顆粒有色斑，產品中有較大顆粒，致使粒度分布不均勻，進而對藥物的溶出度、吸收有影響。

1.4 原輔料含水量 原輔料的含水量對顆粒質量有影響。一般情況下，顆粒粒徑隨原輔料含水量的增加而增大[5]。因此，為了得到合適粒度的顆粒，在制粒原輔料粉體進料后應先預熱物料進行適當干燥，再噴黏合劑。

1.5 原輔料配比 對于中藥制劑的一步制粒工序來說，原輔料多為浸膏粉和賦型劑(比如健胃消食片一步制粒原輔料)，這時要特別注意浸膏粉與輔料的配比。一步制粒機易實現(xiàn)浸膏：輔料＝1～3：1的投料比，高于此比例較難一次完成。

1.6 原輔料成分的密度差異 原輔料成分的密度差異會直接影響到一步制粒法制粒的可行性。若原料與輔料的密度相差較大，則沸騰時從下至上的物料密度逐漸減小，無法混勻，成粒也困難，壓得的片劑色斑嚴重，不能進行一步制粒操作。但是對于中藥制粒工序，可采用將原輔料中的浸膏粉制成濃縮流浸膏作黏合劑噴霧的方法解決。

1.7 原輔料進料前的均一性 進料前原輔料在機外預混，改善原輔料的均一性可以提高一步制粒的效果。通過對健胃消食片制粒工序進行觀察，發(fā)現(xiàn)當原輔料粉體中存在未和輔料(糖粉)混合均勻的浸膏團時，直接進料制粒后，半成品顆粒中多會出現(xiàn)顏色很深的純浸膏顆粒(也稱浸膏點)。但是，如果對發(fā)現(xiàn)有浸膏團的原輔料進行進一步的混合后再進料制粒，一般不會出現(xiàn)純浸膏顆粒。進一步分析原因：成團的浸膏在進入鍋體后，雖然會隨流化運動變小，但在消失之前，浸膏團遇到黏合劑會變成黏性大的軟化純浸膏顆粒，干燥后便形成浸膏點。

1.8 原輔料進料量、批量合理 原輔料進料量對流化床內物料的流化狀態(tài)有很大的影響。當進料量不足時，流氣從物料間的空隙排出，物料在機內不能形成有效的環(huán)狀流化。觀察發(fā)現(xiàn)，GHIBLI1000型流化制粒機出鍋時，隨著鍋體內物料的減少，鍋體內顆粒的流化運動會變的不連續(xù)；當出料量達到60～80%以上時，鍋體底部會堆積未參與流化運動的顆粒，而且此時參與流化的顆粒運行軌跡也會變得紊亂。所以，在生產之前，應保證鍋內有足夠的原輔料。物料的多少由物料的堆密度和設備大小而定。GHIBLI1000型流化制粒機在生產健胃消食片顆粒時的原輔料進料量一般應達到550kg。

2 黏合劑性質影響

2.1 黏合劑的種類 中藥一步制粒過程可用濃縮的流浸膏作為黏合劑制粒，不需要另外加入黏合劑。中藥浸膏粘度不夠(如健胃消食片制粒用的原料浸膏)的情況下，可以考慮使用傳統(tǒng)的不同濃度的淀粉漿、糊精漿、糖漿等，也可以考慮使用各種新型黏合劑，如聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC—Na)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚乙二醇(PEG)、阿拉伯膠(Acacia)或幾種黏合劑的混合液。

2.2 黏合劑的噴霧流量 黏合劑的噴霧流量可以通過調節(jié)泵的轉速進行定量控制。黏合劑噴霧流量大，形成的霧滴粒徑大，則黏合劑的潤濕和滲透能力大，所得顆粒粒徑大，脆性小。實驗發(fā)現(xiàn)，在霧化壓力確定的條件下，黏合劑噴霧流量增加，顆粒的堆密度大。黏合劑噴霧流量過大時，濕顆粒不能及時干燥會聚結成團塊，造成“塌床”；噴霧流量較小時，顆粒粒徑小，有時因霧滴較小而易失去溶劑造成顆粒中細粉多。

2.3 黏合劑的用量 一般情況下，顆粒的粒徑和黏合劑的用量成正比，顆粒隨黏合劑用量的增加而變粗。但是，如果制粒過程中進風溫度過高或進風風速過大，會使大量的霧化黏合劑失去黏合性，即使增加黏合劑的用量也不能達到規(guī)定的粒度。

2.4 黏合劑霧化空氣壓力 黏合劑霧化空氣壓力增大，易使黏合劑霧滴變小，降低黏合劑對粉末的濕潤能力，所得顆粒粒徑小、脆性大。霧化空氣壓力過高可能改變流化床內物料的流化狀態(tài)，使氣流紊亂，粉粒在局部結塊；壓力較小則黏合劑霧滴大，顆粒粒徑大。

2.5 黏合劑的黏度 黏合劑黏度大，形成的霧滴大，所得顆粒粒徑大、脆性小、硬度大。也易造成物料結塊、噴槍堵塞、滴槍(黏合劑液滴從噴槍滴入物料中)、細粉量大等后果。若黏合劑黏度低，則形成的霧滴小，物料成粒困難，所得顆粒中細粉偏多，且較松散。

2.6 黏合劑的濃度 黏合劑的濃度主要影響顆粒的粒徑。當使用高濃度黏合劑溶液時，即單位時間內噴霧量增多，平均粒徑變大，但均一性下降，所制得顆粒的脆性低；反之，當黏合劑濃度較低時，顆粒粒徑變小，噴霧時間太長，能耗也增加。只有選擇適當的黏合劑濃度，才能制得粒度適宜、分布均勻的顆粒。

2.7 黏合劑的其他影響 黏合劑溫度對一步制粒過程的影響主要表現(xiàn)在不同溫度時黏合劑溶液中溶劑對固態(tài)、半固態(tài)黏合性物料溶質(如糊精)的溶解性能不同，以及不同溫度時黏合劑的黏度差異。在確定了一步制粒所用黏合劑后，可通過實驗來確定黏合劑的最佳溫度。但是，在一般情況下，黏合劑溶液處于室溫時可以滿足一步制粒的要求。如健胃消食片的一步制粒工序所用黏合劑(糊精漿)在室溫下噴霧。

3 進風性質影響

3.1 進風流量 進風流量指進入鍋體的流氣流量，其大小(通過調節(jié)風門大小控制)直接影響物料的沸騰狀態(tài)。進風流量大，物料保持良好的沸騰狀態(tài)，有利于制粒，且熱交換快，顆粒干燥及時，但細粉也稍偏多。但若進風流量過大，物料沸騰高度過于接近噴槍，致使黏合劑霧化后還未分散就與物料接觸，所得顆粒粒度不均勻。且捕集袋上也容易堆積大量粉塵，影響正常操作。進風流量小，物料沸騰狀態(tài)差，濕顆粒干燥不及時，易造成“塌床”。

3.2 進風溫度 進風溫度高，溶劑蒸發(fā)快，降低了黏合劑對粉末的潤濕和滲透能力，所得顆粒粒徑小、脆性大、松密度、流動性??；有些黏合劑霧滴在接觸粉料前就已揮干，造成顆粒中細粉較多。若溫度過高，還會使顆粒表面的溶劑蒸發(fā)過快，得到大量外干內濕、色深的大顆粒。此外，有些粉料高溫下易軟化，且黏性增大、流動性變差，易粘附在容器壁上，逐漸結成大的團塊；甚至物料熔融、粘結在篩網上，堵塞網眼造成“塌床”。溫度過低，則濕顆粒不能及時干燥，相互聚結成大的團塊，也會造成“塌床”

3.3 進風濕度 進風濕度大，則濕顆粒不能及時干燥，易粘結粉料。當以易吸濕的中藥浸膏粉為底料時，若進風濕度大，往往可能在物料預熱時就產生大量結塊，造成“塌床”。因此，應控制環(huán)境濕度，降低進風空氣的濕度。

3.4 進風的其他影響 因為流化床制粒設備的進風是使藥物粉體流化的介質，所以對進風的潔凈程度要求很高，需通過嚴格的過濾凈化。如果設備的進風過濾系統(tǒng)出現(xiàn)故障，進風空氣被污染，則藥物原輔料亦會被污染。因此，設備保養(yǎng)人員應定期檢查過濾設備，更換過濾器。

4 設備性能影響

4.1 篩網的性能 篩網是進風空氣的分布部件，篩網的通透性能直接影響原輔料在流化床內的流化狀態(tài)。篩網表面的通透性不均一，會造成原輔料流化狀態(tài)紊亂，所制顆粒粒度分布不均，細粉較多。篩網堵塞，通透性下降時，會造成原輔料流動性變差，甚至使物料流化停止，造成“塌床”。因此，除了注意上文所提到的可能引起“塌床”的因素外，還應該注意及時更換洗凈干燥過的篩網。更換篩網后應開機烘鍋一段時間，進一步干燥篩網，改善網眼的通透性。

4.2 噴槍的性能 霧化噴槍是一步制粒設備的最關鍵部件。噴槍質量太差，很容易出現(xiàn)堵槍、滴槍、霧滴粒徑不均一的現(xiàn)象，使所制顆粒中出現(xiàn)粒度大，硬度大，色差嚴重的滴槍顆?；蚴顾祁w粒粒度分布不均勻。因此，建議藥廠根據所生產藥品的具體情況到一步制粒設備生產廠家訂正合適的噴槍。常用的噴槍種類有單氣流噴槍、雙氣流噴槍、高速飛輪噴槍和高壓無氣噴槍。噴槍的選擇應以霧化壓力低、霧粒粒徑分布窄、霧錐對稱作為主要標準。GHIBLI1000所采用的噴槍為三氣流噴槍，與一般噴槍相比，霧化效果和堵槍現(xiàn)象有很明顯的改善，但是該噴槍價格昂貴。

4.3 噴槍安裝高度 噴槍安裝在流化室頂部，其高度影響顆粒的粒度分布。為使粒度分布窄，應盡量調整噴霧面積與濕床表面積一樣大。噴槍位置越接近流化粉體，所得顆粒粒徑越大，脆性下降，但流動性變化甚微，松密度變化也不大；但過近時，易產生與風量過大時相同的情況。若位置過高，則會使黏合劑噴到壁上，使顆粒中細粉增多。

4.4 捕集袋的性能 一步制粒設備的捕集袋一方面可阻擋物料隨風飛揚出鍋體，另一方面又能讓水分隨空氣穿透而揮發(fā)。因此捕集袋的質量對顆粒質量有一定的影響，應加以重視。①捕集袋的通透性對顆粒質量的影響：若捕集袋不夠致密，則物料中較細的粉末會穿透捕集袋而飛揚出去，降低了顆粒的得率；捕集袋質地過于致密，則通透性不好，水分蒸發(fā)困難，顆粒就不能及時被干燥，制得的顆粒粒徑大，流動性差，嚴重時會出現(xiàn)物料結塊，引起“塌床”②捕集袋黏附性對顆粒質量的影響：捕集袋的黏附性越小越好。在制粒過程中振搖捕集袋，使黏附在捕集袋上的細粉盡量振搖下來，參與制粒過程，這樣可以減少所制顆粒的細粉量，提高得率；若黏附性太強，捕集袋黏附的細粉過多，使制得的顆粒中細粉量偏多，粒度不均勻。另外，捕集袋黏附了過多的細粉時，也會影響其通透性，從而影響顆粒質量。捕集袋多因靜電吸附而吸附粉塵，因此，在安裝捕集袋時應連接除靜電的導線。

5 結語

除了以上所列舉外，環(huán)境因素的影響也不容忽視，特別是環(huán)境濕度，當環(huán)境濕度偏大時，未混勻的吸濕性原輔料中容易形成吸濕性原輔料團(如浸膏團)，使所制顆粒出現(xiàn)色差；另外，環(huán)境濕度偏大會導致進風濕度偏大，鍋內物料水分揮發(fā)慢，有引起“塌床”的危險?？傊?，影響一步制粒法所制顆粒質量的因素很多，在生產過程中需根據本企業(yè)生產需要綜合考慮各個方面的因素，掌握最佳操作參數。