外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療HPV感染的療效探討

潘梅欽　舒靜　宋愛清　付文君　陳素萍　懷月琴

[摘要] 目的 探討宮頸局部外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架制劑（Nr-CWS）治療HPV亞型感染以及低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常的療效。 方法 方便選取2016年3月—2018年12月在金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)教育基地、文榮醫(yī)院就診的患者90例，初次檢查發(fā)現(xiàn)HPV16、18亞型陽性，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡下活檢正?；颊?持續(xù)性感染其他類型高危型HPV亞型 1年以上的患者;其他高危型HPV亞型感染伴細(xì)胞學(xué)檢查LISL及以下級(jí)別異常患者（宮頸活檢在CINI以下），且性伴侶未感染HPV亞型的患者。隨機(jī)納入治療組和對(duì)照組， 治療組36例，對(duì)照組54例，治療組選用宮頸局部外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架1個(gè)療程;對(duì)照組選用重組人干擾素a2b栓1個(gè)療程。于用藥后3、6、12個(gè)月，對(duì)患者進(jìn)行宮頸HPV亞型檢測，細(xì)胞學(xué)檢查、必要時(shí)陰道鏡評(píng)估，統(tǒng)計(jì)分析 Nr-CWS對(duì)HPV亞型感染以及低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常的療效。 結(jié)果 治療后3個(gè)月，治療組有效人數(shù)3例，對(duì)照組2例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.221，P=0.639），治療6 個(gè)月后，治療組有效人數(shù)24例，對(duì)照組8例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.345， P<0.05）。 結(jié)論 Nr-CWS 可以有效清除HPV亞型感染，逆轉(zhuǎn)低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常，紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架制劑可作為治療HPV亞型感染以及低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常的有效手段。

[關(guān)鍵詞] 詞紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架制劑;HPV亞型;低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常

[中圖分類號(hào)] R5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2019）02（a）-0025-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of local nocturnal cell wall skeleton preparation （Nr-CWS） in the treatment of HPV subtype infection and low-grade cervical cytology abnormalities. Methods From March 2016 to December 2018， 90 patients were convenient selected and treated at Jinhua Vocational and Technical College Medical Education Base and Wenrong Hospital. The initial examination found that HPV16 and 18 subtypes were positive， cervical cytology and colposcopy biopsy were normal patients; persistent infection with other types of high-risk HPV subtypes for more than 1 year; other high-risk HPV subtype infections with cytologic examination of patients with abnormal LISL and below （cervical biopsy below CINI）， and sexual partners are not infected with HPV Type of patient. They were randomly included in the treatment group and the control group， 36 cases in the treatment group and 54 cases in the control group. The treatment group used a course of treatment of the cervical wall of the Nocardia erythraea cell wall. The control group was treated with recombinant human interferon a2b. At 3 months， 6 months， and 12 months after administration， patients were examined for cervical HPV subtypes， cytology， colposcopy assessment if necessary， and statistical analysis of Nr-CWS infection with HPV subtypes and low-grade cervical cytology， abnormal efficacy. Results Three months after treatment， there were 3 cases effective patients in the treatment group and 2 cases in the control group. The difference was not statistically significant （χ2=0.221， P=0.639）. After 6 months of treatment， the effective number of the treatment group was 24 cases， and the control group was 8 cases， the difference was not statistically significant （χ2=25.345， P<0.05）. Conclusion Nr-CWS can effectively eliminate HPV subtype infection and reverse the abnormality of low cervical cytology. The Nocardia red cell wall skeleton preparation can be used as an effective means to treat HPV subtype infection and low cervical cytology abnormalities.

[Key words] Nocardia cell wall skeleton preparation; HPV subtype; Low cervical cytology abnormalities

宮頸癌是危害婦女健康和生命的惡性腫瘤之一，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第一位，在女性癌癥死亡率高居第2位。在分子及基因水平上，高危型人乳頭瘤病毒（Human papilloma virus，HPV亞型）感染被證實(shí)是宮頸癌發(fā)病的明確病因[1]，其中，高危型HPV亞型16，18導(dǎo)致了70%的宮頸癌[2]。高水平的HPV亞型-DNA含量是促使子宮頸從慢性宮頸炎逐步進(jìn)展到子宮頸癌前病變，進(jìn)而發(fā)生宮頸癌的主要因素之一[3]。超過50%以上性活躍期的女性在一生中將感染一至數(shù)種HPV亞型[4]，而且每年約有10%～15%的新增感染病例，而HPV 多重感染可能影響病毒的致病能力，并最終關(guān)系到宮頸癌病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度[5]，因此消除HPV亞型感染是預(yù)防宮頸癌的非常重要途徑。目前消除病毒感染的方法是提高免疫力：建議休息，使用匹多莫德和胸腺肽等增強(qiáng)全身免疫力藥物，以及用抗HPV凝膠、重組人干擾素a2b栓、中成藥保婦康栓外用來治療HPV感染，還沒有一種針對(duì)HPV感染的特效藥物。遼寧格瑞仕特生物制藥有限公司生產(chǎn)的外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Nocardia rubra cell wall skeleton ，Nr-CWS，國藥準(zhǔn)字S20030009）已在美國及日本等國家申請(qǐng)專利。其主要成分為胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖、粘肽（肽聚糖PGN）。巨噬細(xì)胞、肽聚糖結(jié)構(gòu)和朗格漢斯細(xì)胞表面的TLRs結(jié)合，激活了非特異性免疫，效應(yīng)細(xì)胞巨噬細(xì)胞識(shí)別、殺傷、吞噬、降解HPV亞型病毒的能力被增強(qiáng);從而進(jìn)一步活化抗原遞呈朗格漢斯細(xì)胞，促進(jìn)了T細(xì)胞的增殖、分化，促使細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)了細(xì)胞毒T細(xì)胞殺滅被HPV亞型病毒感染細(xì)胞的能力;快速消除局部炎癥，使受損組織得以修復(fù)、愈合，從而有效清除HPV感染，逆轉(zhuǎn)宮頸癌前病變，預(yù)防及降低宮頸癌等與HPV相關(guān)的癌癥。該課題研究意義是通過臨床對(duì)照研究了解Nr-CWS治療HPV亞型感染以及低度宮頸細(xì)胞學(xué)異常的療效。2016年3月—2018年12月在金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)教育基地、文榮醫(yī)院就診的患者 36 例，使用此藥物，進(jìn)行臨床應(yīng)用研究，進(jìn)一步了解Nr-CWS的抗HPV亞型的明確功效，以及對(duì)異常宮頸細(xì)胞的修復(fù)能力。

1 ?對(duì)象與方法

1.1 ?研究對(duì)象

將方便選取2016年3月—2018年12月在金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)教育基地、文榮醫(yī)院就診的患者 90 例。采用隨機(jī)臨床病例對(duì)照研究方法分組，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡 21～50歲，初次檢查發(fā)現(xiàn)HPV16、18亞型陽性，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡下活檢正?；颊?持續(xù)性感染其他類型高危型HPV亞型 1年以上的患者;其他高危型HPV亞型感染伴細(xì)胞學(xué)檢查LISL及以下級(jí)別異?；颊撸幍犁R下宮頸活檢在CINI以下），且性伴侶未感染HPV亞型。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮頸細(xì)胞學(xué)檢查>LISL，性伴侶HPV亞型陽性患者。治療組36例，對(duì)照組54例，兩組患者在年齡、平均孕產(chǎn)次、病變程度以及類型等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該研究經(jīng)金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，均充分告知診療事項(xiàng)并征得患者同意，均自愿簽署臨床研究知情同意書。

1.2 ?用藥將患者隨機(jī)納入治療組和對(duì)照組

治療組選用遼寧格瑞仕生物制藥有限公司生產(chǎn)的國家二類生物制品（國藥準(zhǔn)字S20030009）外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架;對(duì)照組選用重組人干擾素a2b栓。治療組使用外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架于月經(jīng)干凈3～7 d開始，隔日1次上藥，用藥10次為1個(gè)療程;對(duì)照組選用重組人干擾素a2b栓，1粒/次，隔日1次，9粒為1療程。于用藥后3個(gè)月（第4個(gè)月）、6個(gè)月（第7個(gè)月），12個(gè)月（第13個(gè)月）進(jìn)行HPV亞型檢測、細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)陰道鏡下宮頸活檢。

1.3 ?方法

用藥方法研究者先用棉簽徹底清除宮頸表面的分泌物除，用干紗布重搓宮頸表面，形成微創(chuàng)面;用棉棒旋轉(zhuǎn)重搓宮頸管口，盡量將宮頸管口部位的分泌物清除干凈;取外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架兩支，其中一支用1 mL生理鹽水溶解后，使用不帶針頭的注射器緩慢將藥液推注到宮頸管里;另一支則用2 mL生理鹽水溶解，用藥液浸濕帶尾棉球，用長鑷子將浸透藥液的帶尾棉球緊貼宮頸表面并擠壓約5 min，促使棉球與病變部位充分貼合;取出擴(kuò)張器，先將陰道窺器退出一半，抽出擠壓棉球的長鑷子，然后將半閉合的陰道窺器退出，避免把帶尾棉球帶離宮頸處。浸有藥液的帶尾棉球在體內(nèi)保留24 h后，患者自行取出。隔日用藥一次，10次為1個(gè)療程。用藥期間禁止盆浴及性生活。重組人干擾素a2b栓使用方法：將藥物直接置于陰道后穹窿接近宮頸處，1粒/次，隔日1次，1療程為9粒。

1.4 ?觀察內(nèi)容研究者在患者每次復(fù)診時(shí)，詢問不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況

陰道流液性狀、數(shù)量、有無異味，下腹部及腰酸、腰骶部不適的有無及程度等。在整個(gè)療程結(jié)束后3、6、12個(gè)月進(jìn)行HPV亞型檢測、細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)陰道鏡下宮頸活檢。

1.5 ?療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)方法

HPV亞型檢測、細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查，必要時(shí)陰道鏡下宮頸活檢。有效：初次檢查發(fā)現(xiàn)HPV亞型16、18陽性，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡下活檢正?；颊?，轉(zhuǎn)陰為有效;持續(xù)性感染其他類型高危型HPV亞型 1年以上且無宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異常者，轉(zhuǎn)陰即有效;其他高危型HPV亞型感染伴細(xì)胞學(xué)檢查LISL及以下級(jí)別異常患者（陰道鏡下宮頸活檢在CINI以下），兩者之一轉(zhuǎn)陰即有效。無效：單純高危HPV亞型感染者，HPV檢測仍陽性，合并細(xì)胞學(xué)檢查異常者，HPV檢測仍陽性且細(xì)胞學(xué)檢查級(jí)別均未降低，甚至≥LSIL或陰道鏡下活檢提示CINI以上，均認(rèn)為治療無效。

1.6 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，治療效果的比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?研究結(jié)果

2.1 ?兩組療程結(jié)束后3～12 個(gè)月HPV亞型、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查復(fù)查情況

必要時(shí)陰道鏡下宮頸活檢。3個(gè)月后兩組有效人數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0 .05），6個(gè)月后和12個(gè)月后兩組有效人數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0 .001），見表l。

2.2 ?兩組治療后不良反應(yīng)結(jié)果

研究者在患者用藥后詢問病史，白帶增多、腰酸、下腹脹等，不良反應(yīng)輕微，患者能耐受。兩組不良人數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 ?討論

高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的病因之一，預(yù)防和消除高危型HPV感染對(duì)降低宮頸癌發(fā)病率具有重大意義。我國HPV感染的育齡婦女基數(shù)大，急需有效的治療手段，而最有效的治療當(dāng)屬治療性疫苗，卻臨床副作用、對(duì)環(huán)境安全等原因，尚在臨床試驗(yàn)階段[6]，目前我國臨床上治療HPV感染主要有抗病毒藥物（無環(huán)鳥苷、皰疹凈）、免疫增強(qiáng)劑（干擾素、轉(zhuǎn)移因子），局部用藥（五氟尿嘧啶和純中藥制劑保婦康栓），尚無針對(duì)性藥物，而且療效并不理想，可能與HPV逃避機(jī)體免疫機(jī)制，不能體外培養(yǎng)以及用藥困難等有關(guān)。外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Nocardia rubra cell wall skeleton ，Nr-CWS）通過增強(qiáng)宮頸局部自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫活性，能有效清除HPV感染，逆轉(zhuǎn)宮頸癌前病變，血清學(xué)實(shí)驗(yàn)表明N-CWS-PG對(duì)S180細(xì)胞24、48 h的抑制率分別為9.72%、18.01%，實(shí)體瘤的抑制率為30.0%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)N-CWS-PG具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[7]。另有研究表明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用Nr-CWS 60和 120 mg/mL對(duì)腫瘤抑制率分別達(dá)59.1%和84.2%，對(duì)HPV清除率為51.1%[8]。馮慧博士也分享了使用紅色諾卡式菌細(xì)胞壁骨架蛋白治療59例宮頸HSIL的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為治療宮頸HSIL的療效顯著高于現(xiàn)有生物免疫藥物的療效[9]。在該研究中，治療組36例：單純感染HPV16為10例，感染HPV18的6例;余HPV亞型為39、52、56、58，合并宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異常的有：LISL 4例，ASCUS8例;單純持續(xù)感染HPV亞型為39的為3例、52和58各2例、56為1例，28例治療有效，8例無效，治療有效率達(dá)77.78%，綜合上述，外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療高危型HPV感染，以及宮頸細(xì)胞學(xué)異常效果確切。

2008年外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架在我院醫(yī)學(xué)教育基地進(jìn)行臨床試驗(yàn)治療高危型HPV持續(xù)感染，10例病人全轉(zhuǎn)陰，效果明顯。有學(xué)者報(bào)道使用Nr- CWS治療宮頸人乳頭狀瘤病毒亞臨床感染，治療4 個(gè)月有效率45.57% ，而對(duì)照組有效率為25% ，8個(gè)月治療組有效率為65.7l%，對(duì)照組有效率為41.67%。2014年上海多家醫(yī)院進(jìn)行Nr-CWS的療效觀察，HPV亞型轉(zhuǎn)陰率為66.1%。該次研究雖沒達(dá)到臨床試驗(yàn)的有效率，治療有效率也達(dá)77.78%。有效率的差別，考慮可能用藥方法有關(guān)，在用藥中做到：①使用外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架前，用棉簽擦凈宮頸粘液，并用干紗布充分摩擦宮頸，破壞鱗狀上皮表層細(xì)胞，充分暴露中層細(xì)胞，確保藥物與中層細(xì)胞充分作用;②外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架的藥物濃度和藥物劑量精確。推注宮頸管內(nèi)外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架一支用1 mL生理鹽水溶解，作用宮頸表面外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架一支用2 mL生理鹽水溶解;③用長鑷子將浸透藥液的帶尾棉球置于宮頸表面并擠壓長，達(dá)5 min，增加作用時(shí)間，已達(dá)到更好的效果。趙東婷等報(bào)道，使用紅卡高危型人乳頭瘤病毒感染，有效率達(dá)73. 33%[10]。

在該研究中，部分患者同樣合并低危型HPV亞型的感染，在使用一療程外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療后，復(fù)查HPV發(fā)現(xiàn)合并低危型HPV亞型感染者，低危型HPV亞型均轉(zhuǎn)陰。

用藥過程中，患者有不同反應(yīng)，研究者在每個(gè)患者用藥后每次復(fù)診中，詢問病史如：白帶情況、腰酸、下腹部墜痛等。不良反應(yīng)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療過程中，患者有腰酸、下腹脹等，兩組不良人數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但不良反應(yīng)輕微，患者均能耐受，用藥配合，沒有中途終止者。

在該研究中，干擾素治療效果欠理想，考慮是HPV人群中一過性感染的比較多，所以，干擾素在機(jī)體免疫力低下時(shí)候使用，幫助HPV感染患者轉(zhuǎn)陰有一定作用，但是自身免疫力沒有提高，所以，很難說明其治療效果。

隨訪很重要。研究結(jié)果顯示，治療組36例，一患者持續(xù)感染HPV58亞型3年者，用藥后3月、6月、12月均未轉(zhuǎn)陰，用藥后16個(gè)月細(xì)胞學(xué)檢查異常，予以陰道鏡下活檢提示：宮頸原位癌。使用藥物進(jìn)行治療后，復(fù)查高危HPV亞型仍陽性者，需要按時(shí)隨訪。隨訪的手段中，陰道鏡檢查是重要而且必不可少的，盡早發(fā)現(xiàn)病變，對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。

在該研究中，對(duì)照組和治療組均各自使用藥物一療程，療程結(jié)束3月后，進(jìn)行HPV亞型檢測、細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)有效率低，且兩組無差異性。考慮免疫應(yīng)答時(shí)間需要6個(gè)月，可以考慮取消療程結(jié)束后3月這次復(fù)查。

HPV是一種無包膜的微小DNA病毒，它包含一條單向轉(zhuǎn)錄的閉環(huán)雙鏈 DNA，有早期蛋白編碼區(qū)（E）。HPV通過上皮細(xì)胞的分化在復(fù)制期間合成6種早期蛋白質(zhì)（E1、E2、E4、E5、E6、 E7）。其中，E5、E6、E7被認(rèn)為是癌基因蛋白，能持續(xù)進(jìn)行細(xì)胞增殖、DNA擴(kuò)增和DNA損傷修復(fù)，由此導(dǎo)致突變、重組和非整倍體的出現(xiàn)。HPV E6、E7是導(dǎo)致宮頸癌變發(fā)生和發(fā)展的重要因素[11]。E6不僅能使抑癌基因p53編碼的蛋白失活，還能通過與E6相關(guān)蛋白（E6-AP）相互作用，從而抑制白介素16（IL-16）的分泌，導(dǎo)致半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）功能紊亂，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視缺失;E7蛋白與低磷酸化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白（Rb）結(jié)合，破壞Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合的復(fù)合物，導(dǎo)致E2F活性失調(diào)，使早期有絲分裂抑制子1（EMll）累積，從而導(dǎo)致其作用底物細(xì)胞周期后期促進(jìn)復(fù)合物（APC/C）異常紊亂，最終使細(xì)胞周期紊亂，導(dǎo)致組織增生[12]。E6、E7可以持續(xù)高表達(dá)于被HPV感染的上皮細(xì)胞中，是E6、E7通路是導(dǎo)致宮頸癌的最常見途徑。在該研究中，采用的是HPV檢查是HPV的DNA檢測法，它彌補(bǔ)了細(xì)胞學(xué)敏感性不足的問題，降低了人為因素對(duì)于檢測結(jié)果的有影響，陰性預(yù)測值高是其最大的意義所在，但也應(yīng)關(guān)注到其特異性的不如細(xì)胞學(xué)的局限性，最初的HPV檢測是將DNA作為檢測目標(biāo)，目前新的檢測技術(shù)是將對(duì)疾病進(jìn)展起到?jīng)Q定性作用的HPV E6、E7 mRNA作為檢測目標(biāo)。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)于2013年發(fā)布公告：HPV E6/E7mRNA的檢測性能是可以接受的，對(duì)于HPV檢測在篩查和分流中的應(yīng)用，并不特指HPV DNA的檢測，E6/E7mRNA具有相同的臨床應(yīng)用價(jià)值。相對(duì)而言，HPV E6/E7mRNA檢測方法特異性更高。如果該研究采用HPV E6/E7mRNA檢測方法，將可能增加特異性的同時(shí)，增加對(duì)紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療效果的敏感性和準(zhǔn)確性。所以，建議由高危HPV亞型感染的人群加做E6/E7mRNA檢測是有必要的，對(duì)病情發(fā)展的預(yù)測和治療效果的觀察會(huì)有幫助。

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（收稿日期：2019-01-05）