韓蒙蒙，王華，王欣，徐曉蓉，侯東燕，劉佳梅，張涓，陳牧雷，黨彩靜，徐琳，趙文淑，張麟

2016 年歐洲心臟病學會（ESC）《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[1]正式提出射血分數(shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）作為心力衰竭中一個新的類型。以往研究常將這部分患者歸類于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。2013 年美國心臟病學基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）《心力衰竭管理指南》將這部分患者定義為臨界HFpEF[2]。HFmrEF 病理生理機制和預后情況有別于射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和HFpEF，需要進一步研究。目前有關HFrEF 和HFpEF 研究較多，而對于HFmrEF 研究較少，關于重癥HFmrEF 研究更是少見報道。本研究通過對NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的重癥HFmrEF患者死亡情況以及影響因素進行分析，為改善預后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連 續(xù) 入 選2011 年1 月 至2016 年12 月 于我院心內(nèi)科住院的≥18 歲重癥HFmrEF 患者共113 例。其中重癥HFmrEF 定義為NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、心力衰竭癥狀重、合并多種疾病、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）明顯升高。HFmrEF 診斷符合2016 年ESC《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[1]：（1）心力衰竭的癥狀體征；（2）左心室射血分數(shù)（LVEF）40%～49%；（3）利鈉肽水平升高[B 型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml 和（或）NT-proBNP＞125 pg /ml]；（4）左心室質量指數(shù)（LVMI）增加（男性≥115 g/m2，女性≥95 g/m2）。排除標準：（1）急性心肌梗死、心原性休克；（2）伴有其他嚴重影響預后的疾病，如癌癥等；（3）妊娠期或哺乳期女性。

1.2 研究方法

收集患者入院時的臨床資料作為基線資料，包括性別、年齡、病史等一般資料，血紅蛋白、NT-proBNP、肌酐等生化指標， LVEF 及患者住院時用藥情況。于2018 年5～6 月通過電話或門診進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者一般狀況、用藥情況，并記錄發(fā)生全因死亡原因及時間。同時將所有患者根據(jù)生存情況分為死亡組（n=52）和生存組（n=59）。

1.3 統(tǒng)計學分析方法

所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 22.0 軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較計采用Mann-Whitney 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Cox 回歸對影響患者死亡的單因素和多因素進行分析。繪制ROC 曲線并計算AUC，評估影響因素預測患者發(fā)生死亡的準確性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較（表1）

失訪2 例，最終納入111 例重癥HFmrEF 患者，平均年齡（65±14）歲，男性76 例。NYHA 心功能分級Ⅲ級59 例、Ⅳ級52 例；平均LVEF 為（44±3）%；NT-proBNP 中 位 數(shù)4 314（2 123，9 310）pg/ml。中位隨訪41 個月期間，死亡率46.8%（52/111）。死亡組（n=52）與生存組（n=59）相比，年齡更大，冠心病、心肌梗死史、糖尿病、既往心力衰竭病史比例更高，血紅蛋白、估算腎小球濾過率（eGFR）更低，NT-proBNP、血肌酐水平更高，服用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）患者比例更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）。

2.2 影響重癥射血分數(shù)中間值心力衰竭患者死亡的Cox 單因素和多因素分析（表2）

Cox 回歸單因素分析顯示，年齡、冠心病、心肌梗死病史、糖尿病、既往心力衰竭病史、血紅蛋白、eGFR、NT-proBNP、未服用ACEI/ARB 藥物是影響患者死亡的因素。進一步通過 ROC 曲線分析，連續(xù)型變量臨界值分別為年齡＞65 歲、血紅蛋 白＜120 g/L、eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）、NTproBNP＞3 400 pg/ml。

多因素分析顯示，冠心?。℉R=2.74，95%CI：1.36～5.50）、糖尿?。℉R=1.84，95%CI：1.02～3.30）、既往心力衰竭病史（HR=2.28，95%CI：1.28～4.05）、NT-proBNP＞3 400 pg/ml（HR=3.56，95%CI：1.84～6.89）、未服用ACEI/ARB（HR=2.18，95%CI：1.25～3.78）是影響患者全因死亡的獨立影響因素。影響HFmrEF 患者全因死亡因素的ROC 曲線AUC 為0.876（95%CI：0.812～0.941，P＜0.001），提示這些因素共同作用可以較好地預測患者全因死亡發(fā)生情況（圖1）。

表1 兩組患者基線資料比較[例（%）]

表2 影響重癥射血分數(shù)中間值心力衰竭患者死亡的Cox 多因素分析

圖1 111 例 HFmrEF 患者全因死亡影響因素ROC 曲線

3 討論

大量心力衰竭研究集中在HFrEF 和HFpEF，且這兩類心力衰竭患者預后相當，而有關HFmrEF患者死亡情況研究較少。由于人群構成、隨訪時間及終點事件判定不同，HFmrEF 患者預后情況研究結論不一致[3-4]。Pascual-Figal 等[3]研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者隨訪41 個月全因死亡率為27.8%。Farré 等[4]對HFmrEF 患者平均隨訪44 個月全因死亡率43.8%。本研究111例HFmrEF患者隨訪41個月，死亡率46.8%。本研究納入的均為NYHA 心功能分級III～IV 重癥患者，這些患者心力衰竭癥狀重、合并多種疾病、NT-proBNP 明顯升高，其預后差，與HFrEF 患者相似。

既往研究[4-13]顯示，影響HFmrEF 患者預后的因素包括年齡、心率、NYHA 心功能分級III/IV 級、冠心病、糖尿病、腎功能不全、既往因心力衰竭住院史、NT-proBNP、是否服用ACEI、β 受體阻滯劑、利尿劑等藥物。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NT-proBNP＞3 400 pg/ml、未服用ACEI/ARB 是影響重癥HFmrEF 患者發(fā)生全因死亡的因素，與文獻報道一致。

年齡是很多疾病獨立預后危險因素，本研究單因素分析中年齡是患者預后影響因素，且通過ROC曲線分析臨界值為65 歲，但死亡組患者平均年齡70 歲明顯高于65 歲，因此，可能年齡＞65 歲不是患者全因死亡的獨立危險因素。貧血通過影響冠狀動脈灌注及增加心率而影響心力衰竭患者預后。本研究顯示，輕度貧血（即血紅蛋白＜120 g/L）并不是患者全因死亡獨立預后因素，考慮輕度貧血對冠狀動脈灌注影響與急性冠脈綜合征、既往心力衰竭病史等因素相比影響作用相對較小。腎功能不全通過水鈉潴留、電解質紊亂影響心力衰竭患者預后，本研究結果eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）不是患者預后獨立影響因素，考慮還需聯(lián)合其他腎功能指標如尿素氮、尿酸預測患者全因死亡。心肌梗死是冠心病最嚴重的階段，單因素分析心肌梗死史是患者全因死亡影響因素，但多因素分析心肌梗死史不是患者死亡獨立影響因素，可能與心肌梗死患者往往更能得到及時血運重建恢復冠狀動脈血流有關。

不同病因導致的心力衰竭其預后并不相同，Alla 等[14]對重癥心力衰竭患者的研究顯示，冠心病患者1 年死亡率明顯高于非冠心病患者。在HFmrEF 中，冠心病也是影響患者預后的重要危險因素[5，9-10]。Vedin 等[10]研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者合并缺血性心臟病發(fā)生心血管事件和全因死亡風險明顯增加。本研究隨訪41 個月的結果顯示，冠心病患者死亡風險是非冠心病患者2.74 倍。HFmrEF 合并冠心病發(fā)生率與HFrEF 相似，明顯高于HFpEF患者[5，7-10]。合并冠心病患者長期心肌缺血或者發(fā)生急性心肌梗死后導致心室重塑影響收縮和舒張功能，是心力衰竭的病因也是心力衰竭加重的誘因。因此，在臨床實踐中對于病因為冠心病病因的HFmrEF 更加積極治療，以改善患者預后。

NT-proBNP 既是診斷心力衰竭最常用指標，也是判斷心力衰竭預后的獨立預測因素[9]。NTproBNP 判斷心力衰竭預后的價值多集中在HFrEF，有關NT-proBNP 在HFmrEF 預后價值研究報道較少。周浩斌等[15]研究顯示，NT-proBNP 是影響HFmrEF患者死亡的獨立影響因素，NT-proBNP 水平越高，死亡風險越大。Wang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在HFmrEF 患者中，NT-proBNP ≥3 299 pg/ml 是預測患者發(fā)生急性腎功能衰竭的臨界值，同時患者死亡風險明顯增加（HR=11.91，P=0.004）。本研究分析顯示NTproBNP 同樣是影響重癥HFmrEF 患者死亡的獨立影響因素，進一步通過ROC 曲線計算預測患者死亡臨界值為3 400 pg/ml，與Wang 等研究結果一致。HFmrEF 患者入院時NT-proBNP＞3 400 pg/ml 死亡風險是NT-proBNP ≤3 400 pg/ml 患者3.56 倍，此界值可幫助臨床醫(yī)生盡早評估HFmrEF 患者預后，對于這些患者應給予積極強化治療以改善其預后。

ACEI/ARB 在HFrEF 患者中獲益早已被證實，但其在HFpEF 患者中是否同樣獲益尚存在爭議。CHARM 研究[13]顯示坎地沙坦能夠顯著降低HFmrEF 和HFrEF 患者死亡率和再住院率，而在HFpEF 患者中并無明顯獲益。本研究也發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB 能夠明顯減低HFmrEF 患者死亡率?？赡芘cHFmrEF 和HFrEF 患者合并缺血性心臟病比例高，ACEI/ARB 藥物通過改善缺血性心臟病、心力衰竭心室重塑，而改善HFmrEF 患者預后有關。本研究屬于單中心回顧性研究具有一定局限性，樣本數(shù)量相對較少，ACEI/ARB 在HFmrEF 患者中能否獲益有待大規(guī)模臨床研究進一步明確。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)重癥HFmrEF 患者預后差，冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP＞3 400 pg/ml 的重癥HFmrEF 患者死亡風險高，服用ACEI/ARB 藥物可以改善預后。