宋莉，譚曉紅，趙漢軍，劉臣，周鵬，譚宇，盛兆雪，李健楠，周金英，陳潤(rùn)真，顏紅兵

替格瑞洛作為新型的P2Y12受體抑制劑，具有起效快、作用可逆、血小板抑制程度高、變異小等優(yōu)點(diǎn)，已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes， ACS）的一線用藥。PLATO 研究[1]表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比顯著降低了ACS 患者總體死亡、心肌梗死和支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)，而沒(méi)有增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。以往多數(shù)評(píng)價(jià)抗血小板藥物安全性和療效的研究主要關(guān)注嚴(yán)重出血，而很少報(bào)道輕微出血事件。盡管在危及生命的缺血事件急性期，輕微出血往往不被重視。但研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期的抗血小板治療過(guò)程中，輕微出血可導(dǎo)致過(guò)早停藥，影響生活質(zhì)量，增加就醫(yī)次數(shù)和再住院率，甚至因過(guò)早停藥而引發(fā)血栓事件[2-3]。近年替格瑞洛在國(guó)內(nèi)ACS 患者中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本研究旨在比較行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention， PPCI）的ST 段 抬 高 型 心 肌梗 死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者院外長(zhǎng)期服用替格瑞洛與氯吡格雷時(shí)的輕微出血風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為單中心前瞻性觀察性研究。連續(xù)入選2017 年3 月至2018 年6 月期間共537 例STEMI 行PPCI 治療的患者，剔除住院期間死亡9例和PPCI 失敗8 例，其余520 例患者入選。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）符合STEMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）發(fā)病后24 h 內(nèi)行PPCI 并成功；（4）存活出院并服用P2Y12受體抑制劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：包括禁忌使用P2Y12受體抑制劑和拒絕參加研究。根據(jù)出院時(shí)服用P2Y12受體抑制劑的種類分為替格瑞洛（90 mg，2 次/d）組（n=293）和氯吡格雷（75mg，1次/d）組（n=227）。

資料收集：本研究獲阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)2017-866）。入選患者簽署知情同意后，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查醫(yī)生查閱電子病歷收集資料。包括患者基本信息、病史、診斷、介入治療、藥物使用、出院醫(yī)囑等情況。病歷信息經(jīng)兩次核對(duì)后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。

隨訪：出院后1 個(gè)月常規(guī)行門診隨訪；出院后6個(gè)月進(jìn)行電話隨訪。內(nèi)容包括：（1）服用抗血小板藥物情況；（2）出血情況，包括出血類型、部位及處理；（3）主要不良心血管事件（MACE）：包括心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中。所有提前停藥和藥物轉(zhuǎn)換情況以及不良事件判斷需經(jīng)兩名研究人員核對(duì)，達(dá)成一致后錄人數(shù)據(jù)庫(kù)。

出血定義：出血事件參照出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium， BARC）出血定義[4]。本研究未收集4 型出血。輕微出血定義為BARC 1 型出血，嚴(yán)重出血定義為BARC 3 和5 型出血，有臨床意義的出血定義為BARC 2、3 和5 型出血。

血小板功能檢測(cè)：對(duì)1 個(gè)月隨訪時(shí)行血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）和VerifyNow 檢測(cè)的患者分析二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的最大振幅（MAADP）和P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12reaction units， PRU）值。MAADP 治療窗：MAADP 在31～47 mm 之間，安全性和療效最佳；MAADP＜31 mm時(shí)易發(fā)生出血事件；MAADP＞47 mm 時(shí)易發(fā)生血栓事件。PRU 治療窗：PRU 在85～208 之間，安全性和療效最佳；PRU＜85 時(shí)易發(fā)生出血事件；PRU＞208 時(shí)易發(fā)生血栓事件[5]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布則以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。所有顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較（表1）

在替格瑞洛組有PCI 病史和支架內(nèi)再狹窄和（或）支架血栓病變的比例偏高。而氯吡格雷組年齡偏大、女性比例偏高、體重偏輕、有卒中病史的比例高、血紅蛋白水平偏低、PRECISE-DAPT 評(píng)分偏高（提示基線出血風(fēng)險(xiǎn)偏高），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.005）

與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組PPCI 術(shù)中和（或）術(shù)后使用糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗劑的比例偏高，而出院時(shí)聯(lián)用的阿司匹林維持量偏低，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。

表1 兩組患者基線特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者6 個(gè)月隨訪出血事件和部位比較（表2）

僅有1 例（氯吡格雷組）患者在6 個(gè)月時(shí)失訪。替格瑞洛組總體出血（35.2% vs 17.3%）和輕微出血（32.4% vs 13.3%）發(fā)生率均顯著高于氯吡格雷組（P 均＜0.001），而兩組間嚴(yán)重出血（1.0% vs 0.0%，P=0.261）和有臨床意義的出血（2.7% vs 4.0%，P=0.427）發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組均未發(fā)生顱內(nèi)出血事件。替格瑞洛組常見(jiàn)的出血部位依次是：皮膚瘀斑（16.0%）、鼻出血（7.2%）和牙齦出血（7.2%）。氯吡格雷組常見(jiàn)的出血部位依次是：皮膚瘀斑（6.6%）、上消化道出血（3.5%）和牙齦出血（3.5%）。

兩組MACE 比較：與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組MACE 發(fā)生率有降低的趨勢(shì)（1.4% vs 4.0%），但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。

表2 兩組患者6 個(gè)月隨訪出血事件和部位比較[例(%)]

2.3 兩組患者血小板功能檢測(cè)

1 個(gè)月隨訪時(shí)有327 例（替格瑞洛組189 例，氯吡格雷組138 例）患者完成了TEG 檢測(cè)；60 例（替格瑞洛組32 例，氯吡格雷組28 例）完成了VerifyNow檢測(cè)。

表3 顯示，替格瑞洛組P2Y12抑制程度顯著高于氯吡格雷組[MAADP， 22.5（13.5，32.0）mm vs 36.6（24.1，44.0）mm， P＜0.001；PRU， 18.5（8.0，41.5） vs 160.5（138.8，210.8），P＜0.001]。

治療窗分布：替格瑞洛組MAADP＜31 mm（75.1% vs 34.8%）和PRU＜85（93.7% vs 14.3%）的比例均高于氯吡格雷組（P 均＜0.001）。而替格瑞洛組MAADP＞47 mm（2.6% vs 18.8%）和PRU＞208（0.0%vs 25.0%）的比例均低于氯吡格雷組 （P 均＜0.05）。

表3 兩組患者血小板功能檢測(cè)結(jié)果[例（%）]

探索性比較輕微出血與非出血患者的血小板功能檢測(cè)結(jié)果（表4）：排除143 例患者（其中17 例BARC ≥2 級(jí)出血，1 例失訪患者，125 例未參與檢測(cè)），其余377 例患者（輕微出血者112 例，非出血者265 例）納入分析。結(jié)果顯示，輕微出血者的P2Y12抑制程度高于非出血者[MAADP， 25.4（12.9，34.0）mm vs 29.4（17.7，40.8）mm， P=0.004; PRU， 23.0（8.0，110.0） vs 150.0（38.5，196.0），P=0.003]。輕微出血者M(jìn)AADP＜31 mm（68.9% vs 54.4%，P=0.018）和PRU＜85（72.7% vs 43.2%，P=0.028）的比例均高于非出血者。

表4 輕微出血者與非出血者的血小板功能檢測(cè)結(jié)果比較[例(%)]

2.4 輕微出血的多因素Logistic 回歸分析（表5）

將單因素分析中P＜0.2 的變量納入多因素Logistic 回歸分析。替格瑞洛治療（OR=3.420，95%CI:1.910～6.124，P＜0.001）、女 性（OR=2.123，95%CI:1.142～3.937，P=0.017）和低體重（OR=0.979，95%CI: 0.959～0.999，P=0.043）是6 個(gè)月發(fā)生輕微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.5 輕微出血對(duì)抗血小板治療依從性的影響

總體上，6 個(gè)月時(shí)提前停用抗血小板藥物的比例很低：10 例（1.9%）停用了P2Y12受體抑制劑，8 例（1.6%）停用了阿司匹林，4 例（0.8%）停用了兩種抗血小板藥物。與非出血者相比，輕微出血者沒(méi)有增加雙聯(lián)抗血小板藥物停藥（0.7% vs 0.8%，P=1.000）、P2Y12受體抑制劑停藥（1.4% vs 1.6%，P=1.000）和降級(jí)治療（即替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷，4.8% vs 6.6%，P=0.326）以及阿司匹林停藥（2.9% vs 4.1%，P=0.220）的比例，但是顯著增加了阿司匹林（14.4% vs 5.4%，P=0.001）和P2Y12受體抑制劑（3.6% vs 0.5%，P=0.017）減量的比例。

表5 輕微出血的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

PCI 術(shù)后院內(nèi)出血很可能受到手術(shù)因素尤其穿刺途徑和圍術(shù)期抗凝治療的影響，因此本研究只關(guān)注與長(zhǎng)期抗血小板治療密切相關(guān)的院外出血事件。既往研究多采用TIMI 和GUSTO 出血標(biāo)準(zhǔn)或者針對(duì)特定試驗(yàn)制定的出血定義如PLATO 出血，主要關(guān)注嚴(yán)重出血。但在臨床實(shí)踐當(dāng)中，PCI 術(shù)后輕微出血已成為不可忽視的常見(jiàn)并發(fā)癥。本研究采用國(guó)際上公認(rèn)的BARC 出血定義，重點(diǎn)關(guān)注BARC 1 型出血即輕微出血。

本研究中50%以上的患者出院時(shí)服用替格瑞洛，這些患者相對(duì)年輕，基線出血風(fēng)險(xiǎn)低，而支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高，反映了真實(shí)世界的臨床實(shí)踐；服用替格瑞洛和氯吡格雷的患者6 個(gè)月出血事件均以BARC 1 型出血為主，前者輕微出血發(fā)生率近1/3，約為后者的2.5 倍。本研究中替格瑞洛組輕微出血發(fā)生率略低于國(guó)外報(bào)道[6]，分析可能是如下因素使出血率被低估：（1）基線出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低；（2）聯(lián)用的阿司匹林維持量偏低（平均79 mg，1 次/d）；（3）替格瑞洛組中大約6%的患者因非出血原因在6 個(gè)月之前已轉(zhuǎn)換為氯吡格雷。因此，當(dāng)校正患者基線特征后，替格瑞洛較之氯吡格雷與輕微出血的相關(guān)性更強(qiáng)（OR=3.420）。與既往研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)女性和低體重也是輕微出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。需要指出，本研究中兩組患者的嚴(yán)重出血發(fā)生率均很低且無(wú)顯著性差異，分析可能與樣本例數(shù)偏少以及兩組間基線出血風(fēng)險(xiǎn)不平衡有關(guān)。

盡管抗血小板治療期間高血小板反應(yīng)性與缺血事件的相關(guān)性已經(jīng)確立，但血小板反應(yīng)性與出血事件之間的關(guān)系尚不明確。近期觀察性研究[7-8]提示，PCI 術(shù)后服用氯吡格雷期間的低血小板反應(yīng)性增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用專家共識(shí)[5]中的治療窗概念，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組處于低血小板反應(yīng)性（MAADP＜31 mm 和PRU＜85）的患者比例要顯著高于氯吡格雷組。進(jìn)一步的探索性分析發(fā)現(xiàn)，輕微出血者的P2Y12抑制水平和低血小板反應(yīng)率顯著高于非出血者。遺憾的是，由于樣本量的限制，本研究未能按照治療組進(jìn)行亞組分析。

在PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)中，服用替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的患者在33 個(gè)月期間近20%因輕微出血和呼吸困難而終止服藥[9]。而本研究中過(guò)早停用P2Y12受體抑制劑的比率很低（1.9%），除了隨訪時(shí)間相對(duì)較短以外，可能與出院前接受的良好患者教育和出院后的密切隨訪有關(guān)。盡管輕微出血沒(méi)有導(dǎo)致過(guò)多的P2Y12受體抑制劑停藥或降級(jí)治療，但顯著增加了阿司匹林和P2Y12受體抑制劑減量的比例。本研究的另外一項(xiàng)研究[10]亦顯示，輕度出血是聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者阿司匹林減量的獨(dú)立影響因素。該研究結(jié)果為日常臨床實(shí)踐中輕微出血對(duì)抗血小板治療的影響提供了新的數(shù)據(jù)。然而此種減量調(diào)整方案對(duì)臨床預(yù)后的影響尚不清楚。

藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，東亞人與白人相比對(duì)替格瑞洛存在高反應(yīng)，因此按西方數(shù)據(jù)和指南推薦的90 mg，2 次/d 的替格瑞洛維持量對(duì)國(guó)人可能劑量過(guò)高。另外，根據(jù)PLATO 研究的地域分析結(jié)果[11]，還需要進(jìn)一步探討與替格瑞洛聯(lián)用的阿司匹林最佳劑量。體外研究[12]顯示，單用強(qiáng)效P2Y12抑制劑也可有效抑制血小板血栓烷A2（TXA2）的合成。因此，有學(xué)者認(rèn)為可以通過(guò)省去或者減少阿司匹林的劑量以進(jìn)一步提高抗血小板治療的安全性。然而，目前公布的GLOBAL LEADERS 試驗(yàn)[13]結(jié)果尚不支持PCI 術(shù)后患者單用替格瑞洛優(yōu)于傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板治療方案。新近Beigel 等[14]公布的小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果亦提示，在ACS 背景下單純抑制ADP途徑可能達(dá)不到對(duì)于TXA2的足夠抑制。因此，對(duì)于雙聯(lián)抗血小板藥物不同組合時(shí)的最佳藥物劑量還需要進(jìn)一步的研究。

本研究存在一定局限性：除了非隨機(jī)性、樣本量中等和隨訪期中等以外，輕微出血事件和抗血小板藥物依從數(shù)據(jù)多來(lái)自患者自評(píng)，存在一定程度的回憶偏倚。