林 鑫 郭進(jìn)京 任慧玲

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所 北京 100020)

1 引言

藥品作為疾病治療的重要手段，有時(shí)也會(huì)因嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction, ADR)給患者帶來損害，對(duì)其上市后的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測是藥品安全的重要保證。在監(jiān)測過程中，藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表中需要填寫患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件名稱、過程描述等信息。但在實(shí)際工作中，受當(dāng)?shù)匚幕⒘?xí)慣及語言的影響，不同地區(qū)的報(bào)告者針對(duì)相同類型的不良反應(yīng)/事件可能會(huì)使用多種不同方式來報(bào)告[1]，專業(yè)術(shù)語使用存在不規(guī)范的現(xiàn)象。而隨著藥品市場的全球化，ADR監(jiān)測也趨向于國際化，其他國家的不良反應(yīng)監(jiān)測信息也是我國ADR監(jiān)測工作的重要內(nèi)容之一[2]，但與此同時(shí)語種問題在一定程度上造成監(jiān)測報(bào)告中術(shù)語的多樣性。因此將ADR術(shù)語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化將有助于藥品上市后的相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)互換與共享，能夠在很大程度上保證描述用語的一致性[1]。

國際上有關(guān)ADR標(biāo)準(zhǔn)表述包括由人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(huì)(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)編制的監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典(MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA)和由世界衛(wèi)生組織發(fā)布的世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集(World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART)，二者雖在我國已進(jìn)行應(yīng)用，但仍存在一定問題：WHO官方并未推出WHOART的中文版，國內(nèi)廣泛使用的中文版本由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心翻譯，但更新速度緩慢，同時(shí)WHOART自2015年第1季度最后一次發(fā)布后已不再更新；MedDRA由于術(shù)語較多，編碼十分復(fù)雜，對(duì)其進(jìn)行查詢和檢索需借助計(jì)算機(jī)完成，在推廣時(shí)容易遭到阻礙，同時(shí)國內(nèi)的營利機(jī)構(gòu)使用MedDRA每年需繳納高昂費(fèi)用，這也使其在我國很難廣泛應(yīng)用。因此構(gòu)建權(quán)威、規(guī)范且能夠適應(yīng)我國ADR監(jiān)測現(xiàn)狀的中文藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)能在很大程度上加強(qiáng)我國藥事管理不同組織和部門之間的數(shù)據(jù)互換和共享[3]，對(duì)推動(dòng)藥品臨床試驗(yàn)和藥品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)管、促進(jìn)對(duì)ADR的深度挖掘利用具有重要意義?；谏鲜霰尘埃狙芯恳灾袊t(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新工程項(xiàng)目“中文臨床醫(yī)學(xué)術(shù)語系統(tǒng)構(gòu)建研究”為基礎(chǔ)，對(duì)MedDRA和WHOART這兩個(gè)目前廣泛應(yīng)用的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集進(jìn)行調(diào)研，總結(jié)其收錄術(shù)語與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上對(duì)我國藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)的創(chuàng)建進(jìn)行探討。

2 國際常用ADR術(shù)語集——WHOART

2.1 詞表概況

WHOART是精度較高的用于編碼藥品治療過程中不良反應(yīng)信息的術(shù)語集，由世界衛(wèi)生組織(World Health Orgnization,WHO)于1969年首次發(fā)布[4]，涵蓋不良反應(yīng)報(bào)告中所需的大多數(shù)醫(yī)學(xué)術(shù)語。WHOART結(jié)構(gòu)簡單，涵蓋術(shù)語量較少，具有足夠的靈活性，可以行列表的形式打印出來，目前在WHO各成員國和全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)及制藥公司應(yīng)用廣泛。WHOART最大特點(diǎn)是將術(shù)語集中的一些術(shù)語打上星號(hào)表示為重點(diǎn)術(shù)語，其作為不良反應(yīng)術(shù)語的子集，可用來指明或指示嚴(yán)重疾病狀態(tài)，被認(rèn)為是特別重要且需要重點(diǎn)隨訪跟進(jìn)的，如過敏性休克等。這一特點(diǎn)能夠?yàn)榧霸缱R(shí)別新的嚴(yán)重不良反應(yīng)提供便利[5]。早在2003年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心便組織有關(guān)專家遵循實(shí)用性和準(zhǔn)確性原則對(duì)2000年12月發(fā)布的WHOART中的首選術(shù)語(Preferred Terms，PT)和系統(tǒng)器官分類(System Organ Classes，SOC)進(jìn)行翻譯，包含ADR術(shù)語1 548條。2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織專家對(duì)其進(jìn)行更新，增加新翻譯的高位語(High Level Terms，HLT)和收錄術(shù)語(Included Terms, IT)，ADR術(shù)語量總計(jì)6 053條[6-7]，于2016年出版。

2.2 層級(jí)結(jié)構(gòu)

3 國際常用ADR術(shù)語集——MedDRA

3.1 詞表概況

MedDRA術(shù)語集是內(nèi)容豐富詳細(xì)且包含大量術(shù)語的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集，適用于所有醫(yī)療產(chǎn)品注冊以及上市前后的文檔與安全監(jiān)察，以及毒理外的針對(duì)人類使用的所有藥品開發(fā)階段，其覆蓋的產(chǎn)品包括藥品、生物制品、疫苗和藥物器械綜合產(chǎn)品，包含體征、癥狀、疾病、診斷、適應(yīng)癥、各類檢查名稱和定性結(jié)果、用藥錯(cuò)誤與產(chǎn)品質(zhì)量、各種手術(shù)及醫(yī)療操作、病史/社會(huì)史/家族史這9類術(shù)語[10]。其編制目的是為藥事管理的整個(gè)過程提供經(jīng)過醫(yī)學(xué)確認(rèn)的醫(yī)學(xué)術(shù)語集。自2001年起MedDRA每半年(每年3月和9月)更新1次，2009年9月發(fā)布的12.1版本中增加中文版本。截至2019年1月最新版本是2018年9月發(fā)布的21.1版，包含英文、日文、中文、捷克文、荷蘭文等11種語言版本。

3.2 層級(jí)結(jié)構(gòu)

3.3 瀏覽工具

MedDRA開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)MedDRA分析查詢(Standardized MedDRA Queries, SMQ)，SMQ作為MedDRA獨(dú)特功能，能夠方便MedDRA編碼數(shù)據(jù)檢索，旨在協(xié)助識(shí)別和檢索可能相關(guān)的安全報(bào)告，可用于藥物警戒和臨床研發(fā)過程數(shù)據(jù)分析的第1步[13]。SMQ中的術(shù)語通常是PT，其中的LLT也必須是與SMQ中的PT相對(duì)應(yīng)的術(shù)語。此外ICH還委托MedDRA維護(hù)和支持服務(wù)組織(Maintenance and Services Organization，MSSO)開發(fā)兩類可供用戶使用的瀏覽器[14]，一類是可安裝在本地計(jì)算機(jī)上的桌面瀏覽器，一類可通過互聯(lián)網(wǎng)訪問。借助桌面瀏覽器，用戶可對(duì)MedDRA支持的語言版本中MedDRA整個(gè)層次結(jié)構(gòu)及相應(yīng)術(shù)語進(jìn)行瀏覽與檢索，另外用戶還可查看該術(shù)語可用的SMQ及其包含的內(nèi)容和術(shù)語范圍，以及檢索歷史等。以先天免疫性缺陷為例，其在MedDRA中文版整個(gè)層級(jí)結(jié)構(gòu)中的位置及在桌面瀏覽器中的檢索結(jié)果，見圖1。

圖1 MedDRA桌面瀏覽器

4 MedDRA與WHOART比較分析(表1)

表1 MedDRA與WHOART對(duì)比

5 我國藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)構(gòu)建設(shè)想

5.1 概述

我國主要通過自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)收集來自全國的ADR報(bào)告以對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測,來源廣泛，形式多樣，存在著信息不完整、專業(yè)術(shù)語使用不規(guī)范等問題。盡管目前WHOART和MedDRA已應(yīng)用于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物警戒，但由于二者均是由國外機(jī)構(gòu)編制開發(fā)，國內(nèi)使用的MedDRA中文版在語言表達(dá)習(xí)慣等方面與實(shí)際描述可能存在一定差異，WHOART中文翻譯版在進(jìn)行更新時(shí)雖然納入部分中國本地術(shù)語[7]，但之后WHOART中文版并未進(jìn)行再次更新，已不能滿足目前國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生信息化需求；同時(shí)WHOART和MedDRA目前在國內(nèi)的應(yīng)用并不統(tǒng)一，在一定程度上導(dǎo)致國內(nèi)醫(yī)療信息不能互聯(lián)互通、信息資源共享程度較低；此外WHOART和MedDRA并不能完全涵蓋中醫(yī)藥ADR術(shù)語，無法完全應(yīng)用于中藥的不良反應(yīng)監(jiān)測。隨著國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生信息化和健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的應(yīng)用與發(fā)展，構(gòu)建統(tǒng)一、規(guī)范且能在我國進(jìn)行大規(guī)模推廣應(yīng)用的藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)具有重要意義。除能夠?qū)DR專業(yè)術(shù)語進(jìn)行規(guī)范，也將有助于實(shí)現(xiàn)中文病歷文本的語義標(biāo)識(shí)和結(jié)構(gòu)化處理，為有關(guān)ADR的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘提供知識(shí)組織工具[15]。

5.2 層級(jí)結(jié)構(gòu)

為構(gòu)建適應(yīng)不同需求的ADR術(shù)語系統(tǒng)并在該系統(tǒng)不同層級(jí)上靈活獲取相應(yīng)信息，本術(shù)語系統(tǒng)可充分參照WHOART和MedDRA層級(jí)，構(gòu)建至少包含4級(jí)的層級(jí)結(jié)構(gòu)。其中第1級(jí)詞匯對(duì)應(yīng)SOC，第2級(jí)詞匯對(duì)應(yīng)HLT，第3級(jí)詞匯對(duì)應(yīng)PT，第4級(jí)詞匯對(duì)應(yīng)LLT。術(shù)語系統(tǒng)4個(gè)層級(jí)中的每個(gè)術(shù)語都具有1個(gè)唯一的且可以體現(xiàn)其所在層級(jí)的數(shù)字編碼。

5.3 語義關(guān)系

在該術(shù)語系統(tǒng)中，1級(jí)SOC層仍作為層級(jí)結(jié)構(gòu)的最高級(jí)，2級(jí)HLT層中的詞匯對(duì)3級(jí)PT層中的詞匯進(jìn)行概括性歸類，依據(jù)解剖、生理、病理、病因或功能等將相關(guān)的3級(jí)詞聚為一類，3級(jí)PT層中的詞匯是用來描述ADR的正式主題詞，4級(jí)LLT層中的詞匯作為PT層級(jí)的下位類，用來收錄相應(yīng)PT的子概念、近義描述和同義詞匯等。參照MedDRA，該術(shù)語系統(tǒng)也具有多軸性，1個(gè)PT可能會(huì)隸屬于多個(gè)SOC，但每個(gè)PT對(duì)應(yīng)的主SOC是唯一的，見圖2。

圖2 術(shù)語系統(tǒng)語義關(guān)系及多軸性

5.4 涵蓋內(nèi)容

相對(duì)來說MedDRA包含的術(shù)語范圍比WHOART更為廣泛，在術(shù)語選擇、查詢和編碼方面更具優(yōu)勢。但WHOART在我國已使用多年，上報(bào)時(shí)的不良反應(yīng)/事件名稱以WHOART中的ADR術(shù)語作為參考，報(bào)告者和監(jiān)測人員對(duì)其比較熟悉。因此該術(shù)語系統(tǒng)在構(gòu)建時(shí)可以WHOART中文更新版中收錄的4級(jí)術(shù)語為基礎(chǔ)，參照不良反應(yīng)報(bào)告實(shí)際情況，結(jié)合MedDRA和前期構(gòu)建的與國家衛(wèi)生信息化和標(biāo)準(zhǔn)化兼容的中文臨床醫(yī)學(xué)術(shù)語系統(tǒng)對(duì)前3個(gè)層級(jí)的術(shù)語進(jìn)行調(diào)整與補(bǔ)充，歸類到相應(yīng)的上位類下，對(duì)PT層級(jí)術(shù)語的相關(guān)同義描述進(jìn)行整理并補(bǔ)充到相應(yīng)的LLT層級(jí)。中文電子病歷中包含藥物過敏史、病史等多種信息，是ADR記錄的重要來源。描述性電子病歷作為目前廣泛采用的電子病歷系統(tǒng)，能提供更多有關(guān)ADR的信息，包括不良反應(yīng)種類的詳細(xì)描述等[16]，此外藥品說明書中也包含豐富的不良反應(yīng)信息。因此術(shù)語系統(tǒng)在構(gòu)建時(shí)也要充分收集去隱私化的電子病歷和藥品說明書，對(duì)其中有關(guān)的ADR信息進(jìn)行整理，收集臨床中實(shí)際出現(xiàn)的規(guī)范與不規(guī)范的ADR描述及說明書中的ADR描述，將其對(duì)術(shù)語系統(tǒng)進(jìn)行補(bǔ)充。這需要國家鼓勵(lì)國立醫(yī)院或醫(yī)藥企業(yè)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行積極公開和共享，尤其是官方數(shù)據(jù)的公開發(fā)布和及時(shí)更新等。目前我國尚未有權(quán)威、統(tǒng)一的中醫(yī)藥不良反應(yīng)術(shù)語集可用于中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)和藥品上市后不良反應(yīng)的監(jiān)管，WHOART和MedDRA也并不能完全適用于中醫(yī)藥的不良反應(yīng)描述。對(duì)于中醫(yī)藥部分ADR術(shù)語，與術(shù)語系統(tǒng)中已有術(shù)語表達(dá)完全一致的名詞，如“胸悶”、“心悸”等，這部分術(shù)語可被術(shù)語系統(tǒng)涵蓋使用；與術(shù)語系統(tǒng)中已有術(shù)語內(nèi)涵一致或相近但表達(dá)方式不一致的，如中醫(yī)術(shù)語“欲寐”和PT術(shù)語“嗜睡”類似，可將此類術(shù)語進(jìn)行整理，將其作為LLT對(duì)術(shù)語系統(tǒng)進(jìn)行補(bǔ)充；與術(shù)語系統(tǒng)中的術(shù)語內(nèi)涵與表達(dá)均不一致，屬于中醫(yī)特有癥狀的，如舌象等，則在術(shù)語系統(tǒng)中新增1個(gè)SOC中醫(yī)，組織相關(guān)領(lǐng)域人才對(duì)術(shù)語系統(tǒng)第2級(jí)及以下的術(shù)語類別進(jìn)行劃分，結(jié)合中醫(yī)臨床術(shù)語系統(tǒng)、國家標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)藥詞典等對(duì)中醫(yī)類的ADR術(shù)語進(jìn)行補(bǔ)充。

5.5 對(duì)外服務(wù)平臺(tái)

藥品不良反應(yīng)術(shù)語共享服務(wù)平臺(tái)是藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)對(duì)外服務(wù)的直接門戶，預(yù)期面向我國電子病歷、個(gè)人健康檔案、臨床研究等應(yīng)用需求提供服務(wù)。核心內(nèi)容是圍繞ADR術(shù)語自身維護(hù)、檢索與瀏覽以及應(yīng)用等來進(jìn)行ADR術(shù)語整個(gè)生命周期的管理[17]。平臺(tái)對(duì)外將提供ADR術(shù)語的檢索查詢、導(dǎo)航瀏覽、詳情展示、下載以及第3方調(diào)用等服務(wù)，同時(shí)在開放共享過程中平臺(tái)還將制定保障術(shù)語共享權(quán)益的相關(guān)協(xié)議。

6 結(jié)語

藥品不良反應(yīng)術(shù)語集有助于病例報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化編碼，從而能夠進(jìn)一步提高對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)研究的準(zhǔn)確性和利用率。WHOART和MedDRA是國內(nèi)外廣泛使用的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，本文從概況、收錄術(shù)語與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、相關(guān)軟件工具等方面對(duì)二者進(jìn)行介紹，在此基礎(chǔ)上對(duì)適用于我國的藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)構(gòu)建進(jìn)行探討。隨著藥品不良反應(yīng)術(shù)語系統(tǒng)的實(shí)際應(yīng)用，系統(tǒng)內(nèi)容以及共享服務(wù)平臺(tái)功能也將不斷進(jìn)行完善，通過實(shí)際應(yīng)用不斷發(fā)現(xiàn)問題和需求，以盡可能最大程度適應(yīng)我國藥品不良反應(yīng)術(shù)語的特殊性、國際交流以及國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生信息化的需求。