劉海燕，代艷敏，霍艷珍，趙靜，孫向靜，白英哲，宋偉偉

(1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院，滄州 061001；2.泊頭市婦幼保健計劃生育服務中心，泊頭 062150)

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是常見的婦科病之一，該病合并不孕率高達30%～50%，嚴重影響生育期女性的生殖能力。隨著對內異癥認識的逐漸深入，我們認識到內異癥通過多因素和多途徑影響女性生育力和生活質量，目前對于內異癥的治療方法主要是手術治療和藥物治療，但都存在復發(fā)率高的問題，因此治療上比較棘手，對有生育要求的治療效果更不理想。單純西藥治療在治療期間抑制了病灶，卻不能滿足生育要求，而保守性腹腔鏡手術后易復發(fā)，且最佳受孕期又非常短暫。因此，選用何種有效的治療方案來改善內異癥患者的生育狀況，成為目前醫(yī)學界比較關注的問題。我們通過臨床實踐發(fā)現，應用國家中醫(yī)藥管理局頒布的痛經的臨床路徑進行改進，中藥內外合治配合口服地屈孕酮片的方案，治療內異癥合并不孕，臨床療效較好，能明顯提高妊娠率，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象及分組

選取2015年7月至2017年10月就診于河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院婦科，被確診為內異癥合并不孕的患者102例作為研究對象。隨機分為觀察組38例，對照1組34例，對照2組30例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，并所有患者知情同意。

納入標準：符合國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司(2010年)《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)臨床路徑(合訂本)》中痛經(子宮內膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑的納入標準，年齡在23～40歲的女性患者；知情同意，愿意參加本研究者；治療前6個月內無激素及促性腺激素釋放激素激動劑使用史者。

證候診斷：參照“國家中醫(yī)藥管理局‘十一五’重點?？茀f(xié)作組痛經(子宮內膜異位癥、子宮腺肌病)診療方案”。痛經(子宮內膜異位癥、子宮腺肌病)的臨床常見證候分型。

排除標準：(1)不符合痛經(子宮內膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑要求者；(2)合并嚴重心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾病者或精神病患者；(3)合并多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、卵巢早衰等其他生殖內分泌疾病者或輸卵管因素等其他原因所致不孕者；(4)影像檢查：卵巢囊腫直徑超過5 cm，短期內明顯增大，有實性或乳頭狀結構，彩色多普勒超聲示病灶血流豐富，或者Ca125明顯增高(>200 U/ml)；(5)合并盆腔炎等其他生殖器炎癥，或合并子宮肌瘤等其他生殖器腫瘤者；(6)不符合納入標準，中途退出治療，未按規(guī)定治療方案用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效者。

二、治療方案

參照痛經(子宮內膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑制定診療方案

1.對照1組：口服藥按臨床路徑方案辨證論治，分排卵期前后進行加減，月經第1天開始以排卵期前方進行加減，監(jiān)測確定排卵后第1天開始以排卵期后方加減(或基礎體溫升高后開始服用)，方中減去活血化瘀力強之品。中藥統(tǒng)一予顆粒劑，每次1袋，分早晚2次開水沖服。方藥組成如下：(1)排卵期前方：菟絲子20 g，巴戟天10 g，當歸15 g，茯苓15 g，延胡索15 g，蒲黃15 g，桂枝9 g，烏藥10 g，制香附15 g，莪術10 g，茜草12 g，枳殼12 g，車前子15 g，茵陳15 g。(2)排卵期后方：菟絲子20 g，山茱萸15 g，山藥15 g，當歸 15 g，茯苓15 g，白芍12 g，烏藥9 g，艾葉9 g，元胡15 g，蒲黃15 g。

加減：經量較多者，艾葉改為艾葉炭，茜草改茜草炭，并加三七粉3 g、仙鶴草20 g；大便溏薄者，加炒白術15 g、陳皮10 g；平素帶下量多色黃者，加椿皮10 g、萆薢15 g；腰酸痛明顯加桑寄生18 g、杜仲15 g；乳房脹痛明顯加川楝子10 g、夏枯草15 g；乏力體倦者，加黃芪20 g、黨參15 g。

外治法以中藥穴位貼敷，藥物組成如下：當歸10 g，川芎9 g，赤芍10 g，桃仁9 g，三棱6 g，莪術6 g，五靈脂9 g，烏藥9 g，透骨草15 g。貼敷穴位：子宮、氣海、三陰交、腹部痛點。應用時間從每月月經第5天開始，適量姜汁調糊狀，每日貼敷1次，保留4～6 h，連續(xù)貼敷10 d。

2.對照2組：地屈孕酮片(達芙通，Abbott，荷蘭；進口注冊證號：H20130110；批號：348461)10 mg/片，于確定排卵后第1天(或基礎體溫升高后)開始口服，每次1片(10 mg)，每日2次，連服10 d。

3.觀察組：治療方案是對照1組和對照2組的聯合，即在對照1組方案基礎上于排卵后第1天(或基礎體溫升高后)開始口服地屈孕酮片，每次10 mg，每日2次，連服10 d。

航空電磁多波脈沖發(fā)射技術是國家重點研發(fā)計劃項目“固定翼時間域航空電磁測量技術系統(tǒng)研制”的關鍵和難點技術，要求在現有的500 A峰值電流脈沖發(fā)射技術的基礎上，突破1000 A峰值電流脈沖發(fā)射技術瓶頸，并實現多波發(fā)射功能。該技術能夠擴展發(fā)射波形的高頻成份，在實現大探測深度（650 m）的同時提升儀器的淺層分辨能力。

4.療程評估及指標：3組患者均連續(xù)治療6個月經周期為1個療程。治療1個療程后，記錄各組痛經視覺模擬評分法(VAS)評分及其它臨床癥狀的變化，并隨訪1年內的累計妊娠情況。治療期間如果妊娠，停藥后根據超聲、血清孕酮水平等給予黃體酮注射液肌肉注射及口服中藥等安胎治療。

5.療效判定標準：參照中國中西醫(yī)結合學會婦產科專業(yè)委員會第三屆學術會議及《中藥新藥臨床研究指導原則》制定療效判定標準。痊愈：臨床癥狀全部消失，疼痛評分降至0分，停藥3個月內癥狀無復發(fā)，1年內妊娠或生育。顯效：臨床癥狀明顯減輕，疼痛評分下降超過治療前1/2，停藥3個月內癥狀無加重，1年內妊娠或生育。有效：痛經等臨床癥狀減輕，疼痛評分下降超過治療前1/3，停藥3個月內癥狀無加重。無效：痛經等臨床癥狀無改善，或有加重趨勢，1年內無妊娠或生育。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%；累計妊娠率=累計妊娠例數/總例數×100%。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、一般資料比較

各組患者年齡23～40歲，平均29.5歲；不孕病史1.5～11年，平均4.5年；其中原發(fā)性不孕42例，繼發(fā)性不孕60例。病情分級：輕度21例，中度59例，重度22例。3組患者的年齡、不孕年限、美國生育協(xié)會(AFS)分期評分、基礎FSH水平、體重指數(BMI)比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。研究對象均遵照各自治療方案完成治療過程，無脫落及中途退出者。3組患者均無過敏反應及肝腎功能損害等不良反應發(fā)生。

組 別例數年齡不孕年限AFS評分基礎FSH水平(U/L)BMI(kg/m2)觀察組 3826.21±3.054.21±2.5014.72±3.567.21±1.5821.34±2.79對照1組3430.02±2.873.44±2.0316.28±4.128.04±2.1120.42±2.48對照2組3028.43±2.922.21±2.3215.31±3.338.13±2.5920.22±3.07

二、3組患者治療前后痛經VAS評分比較

3組患者治療前痛經VAS評分比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后3組患者的VAS評分較治療前均有明顯改善，同組治療前后有顯著性差異(P<0.05)。治療后，觀察組痛經VAS評分改善程度顯著優(yōu)于兩組對照組(P<0.05)，兩對照組之間VAS評分比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 三組患者治療前后痛經VAS評分比較 (-±s)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05

三、3組患者治療后臨床總有效率比較

治療6個月經周期后，觀察痛經等臨床癥狀的改善情況，并對總有效率進行統(tǒng)計學分析發(fā)現，觀察組患者臨床總有效率顯著優(yōu)于兩對照組(χ2=7.15，P<0.05)；對照1組與對照2組臨床總有效率比較無顯著性差異(χ2=0.405，P>0.05)(表3)。

四、3組患者治療后1年內累計妊娠率比較

隨訪3組患者治療后1年內累計妊娠次數及流產等情況：觀察組患者治療1年內累計妊娠率為71.05%，顯著高于兩組對照組(χ2=6.46，P<0.05)；兩對照組間累計妊娠率比較無顯著性差異(χ2=0.07，P>0.05)(表4)。

表3 三組患者治療后臨床總有效率比較 [n(%)]

注：與觀察組比較，*P<0.05

表4 三組患者治療后1年內妊娠情況比較

注：與觀察組比較，*P<0.05

結 論

內異癥性不孕是女性內生殖器官的結構和功能異常引起的多種因素綜合作用的結果，內異癥導致育齡女性合并不孕癥風險是非內異癥女性的20倍以上，異位癥與女性生育功能障礙密切相關[4]。本病因其病程長、臨床癥狀不一、心理壓力大，增加了受孕難度。由于內異癥是激素依賴性疾病，術后易復發(fā)的特點使患者長期受到疾病的影響，生育力逐漸下降。為降低內異癥術后復發(fā)風險，一般在術后繼續(xù)藥物輔助治療，而不當的治療過程會進一步加重對生育力的損傷[5]。因此對于有生育要求的內異癥患者，選擇最有效的方案盡早懷孕，一直被認為是最理想的治療目標。

中醫(yī)學認為，腎主生殖，腎虛血瘀是內異癥性不孕的病理基礎，離經之血，瘀阻沖任，瘀滯日久成癥是發(fā)病之因，腎虛是發(fā)病之本，腎虛血瘀，胞絡、脈絡阻滯，沖任胞脈不得濡養(yǎng)，精卵不能相搏而致不孕[6-7]。本研究中我們以補腎祛瘀法為主，并根據不同兼證而隨證治之。通過補腎祛瘀之中藥的內外合治，攻補兼施，腎之精氣漸充，經脈通暢，任沖氣血通盛，有助于使沖任瘀滯之氣血、痰瘀得以運化和消散，再輔以散結化癥之品，則沖任之癥漸消緩圖，沖任胞脈得以濡養(yǎng)，腎精充足，血海會依時滿盈，氣血調暢，則能攝精成孕[8]。

補腎祛瘀法對內異癥的內分泌紊亂和免疫功能有很好的調整作用[9-10]。研究表明，補腎化瘀法有一定的抗粘連作用，通過活血化瘀可以改善血流和微循環(huán)，增強纖溶作用，組織缺血缺氧狀態(tài)得以改善，減少炎性滲出物，增加毛細血管通透性，增強吞噬功能，對免疫系統(tǒng)有雙向調節(jié)的作用；能減輕炎癥病理過程，抑制內異灶的形成，進而改善盆腔結構，輸卵管及卵巢的結構和功能得以恢復，達到助孕目的[11]。

國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司頒布的痛經臨床路徑是關于內異癥、子宮腺肌病疾病的中醫(yī)診療規(guī)范的管理，包括中醫(yī)辨證論治的內外合治的方案合理有效。我們針對合并不孕的患者，臨床治療中對方案不斷進行適時的調整和改進，力求本臨床路徑臨床療效達到最大化。

首先，我們在口服中藥與應用外治法時，考慮到順應排卵前和排卵后不同的生理狀態(tài)，進行分期治療。在排卵之前，主以補腎精，養(yǎng)肝血，佐以調暢氣血，促進氤氳之時陰陽順利轉化以利受孕；在排卵之后，治以補腎養(yǎng)血、行氣止痛，減去攻下逐峻的藥物，減輕痛經等臨床癥狀同時，又增加了受孕機會。貼敷穴位以行氣活血、化癥止痛，只在排卵期前應用，減少活血祛瘀類藥物引起早期流產的可能，增加妊娠率[12]。

其次，本研究在中藥內外合治基礎上，于排卵期后加服地屈孕酮片，我們知道內異癥是內源性孕激素分泌不足性疾病。研究表明，地屈孕酮具有支持黃體的功能，通過誘導促黃體生成素(LH)峰值出現，卵巢黃體分泌孕酮以維持妊娠[13]。而且與其他孕激素相比，地屈孕酮無腎上腺皮質激素及雄激素作用，臨床應用的優(yōu)勢更為明顯。在調節(jié)免疫方面，地屈孕酮能使上皮細胞內自噬活性顯著增強，通過萎縮異位的內膜，阻止新的內異灶形成和進展，同時不影響正常在位內膜的生長發(fā)育[14]。而且地屈孕酮對患者卵巢的排卵功能無不良影響，因此提示地屈孕酮對有生育要求的內異癥患者是更好的選擇[15-17]。

本治療方案可以規(guī)范治療內異癥和子宮腺肌病合并不孕的中醫(yī)治療，避免了主觀隨意性，中西醫(yī)結合既能抑制異位灶和免疫調節(jié)，改善盆腔血瘀狀態(tài)，又能改善和恢復輸卵管卵巢的功能和子宮容受性，增加局部血藥濃度，在治療過程中有妊娠的機會；既改善了臨床癥狀，又提高了短期有效妊娠率，明顯改善了臨床療效。在臨床路徑實施過程中要注意避免過于流程化，注意患者焦慮不安等不良情緒，安排專人進行心理疏導，增強信心，促進身心健康，更有助于改善臨床療效及妊娠率。

通過本研究，我們希望探索一種中西醫(yī)結合的治療方法，在治療期間有受孕機會，充分利用中、西醫(yī)結合的優(yōu)勢，更有效提升內異癥患者合并不孕的自然妊娠率。