李旖旎,柳鋮棋,鄭禕婧,王智立,張國花

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與生理學(xué)系，上海 200025)

糖尿病作為一種慢性內(nèi)分泌代謝病，其并發(fā)癥糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管病變、周圍神經(jīng)病變及胃腸病變等是糖尿病后期高致死率和高致殘率的重要原因，嚴(yán)重降低了糖尿病患者的生活質(zhì)量。根據(jù)WHO糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，2013年流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)約有3.8億糖尿病患者，預(yù)計到2030年會達(dá)到6億[1]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，又稱血清素，作為小分子量的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)控機體情緒、體溫、睡眠周期、呼吸、食欲等多種生理過程；外周組織中，5-HT在胎盤，肝臟及心血管、胃腸道、骨髓造血、免疫等諸多系統(tǒng)中廣泛分布，通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌參與血流動力學(xué)、消化道運動和消化液分泌、代謝等調(diào)控[2]。1型和2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制復(fù)雜多樣，且不同因素之間相互作用，多年來研究人員一直試圖從各個方面探索糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制及其調(diào)節(jié)，現(xiàn)對5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥調(diào)控作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制

糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，產(chǎn)生自身抗體對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生攻擊和破壞，導(dǎo)致胰島素分泌不足。而2型糖尿病的發(fā)病受生活方式影響較大，與高脂飲食、肥胖等密切相關(guān)，發(fā)病機制則主要包括胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能減退[3]。

糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明，主要包括代謝因素、血流動力學(xué)、基因調(diào)控、炎癥相關(guān)因子作用等[3]。代謝因素包括己糖胺、多元醇通路過度激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積，胰島素抵抗，氧化還原紊亂及血脂異常等影響糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。血流動力學(xué)因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、血小板高黏度、高聚集狀態(tài)造成微循環(huán)瘀滯，蛋白激酶C通路過度表達(dá)引起血管通透性異常，導(dǎo)致血管功能障礙，加速糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的進(jìn)展。與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)的基因調(diào)控機制包括組氨酸修飾、乙酰化酶異常、微RNA表達(dá)異常[4]等。異常作用的炎癥相關(guān)因子包括黏附分子、細(xì)胞因子、生長因子、環(huán)加氧酶、核因子κB等[1,5]。

2 5-HT信號通路

5-HT由色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophane hydroxylase,TPH)催化下合成。TPH有兩種同工酶，其中TPH1主要表達(dá)于包括松果體在內(nèi)的外周組織，TPH2表達(dá)于大腦及腸道神經(jīng)系統(tǒng)。人體內(nèi)5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，外周的5-HT主要分布于胃腸道和血小板中，其中約90%由位于人類胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞合成[2,6]。

2.1 生理作用 1918年首次發(fā)現(xiàn)血小板中的5-HT具有收縮血管的作用，因此命名為血清素[7]。1937年發(fā)現(xiàn)5-HT存在于胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞，具有促進(jìn)平滑肌收縮的作用[8]。直到1952年，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)5-HT也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[9]。5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)參與情緒、睡眠、感覺及應(yīng)激反應(yīng)等的調(diào)節(jié)，并通過激活血小板以控制血流動力學(xué)改變，以及通過自分泌及旁分泌途徑調(diào)節(jié)糖代謝、胰島素抵抗及能量消耗[6]。腸源性5-HT主要作用于傳遞惡心及不適感的外來神經(jīng)和控制腸道蠕動及消化液分泌的內(nèi)在神經(jīng)。腸嗜銘細(xì)胞釋放的5-HT可調(diào)控胃腸道動力、消化液分泌、血管舒張與腹部不適、惡心等[6]。

2.2 病理調(diào)控作用 5-HT在抑郁癥、強迫癥及焦慮癥等精神疾病方面具有重要調(diào)控作用，在心血管疾病、胃腸道疾病及代謝紊亂性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。5-HT對各系統(tǒng)功能的調(diào)控作用仍在不斷研究中。

腸道5-HT信號系統(tǒng)與腸道炎癥[10-11]、內(nèi)臟痛[12]關(guān)系密切，例如，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)與5-HT信號系統(tǒng)異常有關(guān)，抑制5-HT3受體的藥物能夠減輕IBS的腹痛癥狀[13]。除此之外，5-HT與胃腸道動力及消化液分泌密切相關(guān)，5-HT4受體激動劑已成為胃腸道動力減弱的臨床藥物靶點[14]。有研究證明5-HT在肝損傷后促進(jìn)肝臟修復(fù)再生，這一作用可能是通過5-HT7受體實現(xiàn)的[15]。在神經(jīng)修復(fù)方面的研究報道較多：5-HT能夠通過促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)再生及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡改善神經(jīng)病變[16]；5-HT4受體因其介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用成為治療相關(guān)神經(jīng)病變的潛在靶點[17-18]；5-HT1受體可能介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用，即選擇性5-HT1A受體激動劑減輕腦缺血造成的繼發(fā)腦損傷[19]。另外，也有研究表明5-HT通過抑制褐色脂肪細(xì)胞-腎上腺素能受體介導(dǎo)的解偶聯(lián)蛋白1活化引起的產(chǎn)熱效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖[20]。5-HT信號系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中也發(fā)揮了一定的作用：激活5-HT6受體通過RhoA GTPase信號通路活化增強脂多糖引起的骨質(zhì)破壞；抑制5-HT6受體可以減輕去卵巢引起的骨質(zhì)丟失[21]。

3 5-HT與糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)5-HT水平變化因部位而異，同時5-HT對于血糖調(diào)節(jié)有重要作用，對部分糖尿病并發(fā)癥有調(diào)控作用。因此，5-HT相關(guān)信號通路被認(rèn)為是治療糖尿病的潛在靶點之一。在這里將重點回顧5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥調(diào)控作用的研究進(jìn)展。

3.1 5-HT及其受體水平在糖尿病中的變化 糖尿病狀態(tài)下5-HT水平在中樞、外周均有不同程度的改變。一項臨床研究表明2型糖尿病患者血漿中5-HT 水平顯著高于健康受試者，而全血中5-HT水平則低于健康受試者[22]。除上述糖尿病患者血漿內(nèi)5-HT水平升高以外，鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病鼠十二指腸腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)5-HT的濃度同樣顯著上升，而腸道5-HT能神經(jīng)元內(nèi)的5-HT則無明顯改變[23]。然而，1型糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)、腦干、海馬內(nèi)5-HT水平顯著下降[24-25]。

除5-HT水平變化外，糖尿病患者及動物體內(nèi)各部位的5-HT受體也發(fā)生不同程度的上調(diào)和下調(diào)。有研究表明，1型糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)5-HT受體發(fā)生上調(diào)而腦干內(nèi)5-HT受體則出現(xiàn)下調(diào)[24]。外周5-HT受體的變化則更為多樣化。1型糖尿病大鼠心肌細(xì)胞上的5-HT2A受體下調(diào)[26]，十二指腸膽堿能神經(jīng)元上的5-HT3受體活性下調(diào)而5-HT4受體活性無明顯變化[23]。而2型糖尿病患者胰島內(nèi)5-HT1D及5-HT2A受體過度表達(dá)與糖尿病具有顯著相關(guān)性[27]。5-HT不同亞型受體水平變化常與各類糖尿病并發(fā)癥緊密相關(guān)，因而被視為這些并發(fā)癥的潛在治療靶點。

3.2 5-HT對血糖水平的影響 關(guān)于5-HT對于血糖水平的影響，既有升高血糖、促進(jìn)胰島素抵抗的報道，也有降低血糖、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰島素抵抗、加快代謝的研究。5-HT升高血糖的作用可能是由5-HT2受體介導(dǎo)的，如腸源性5-HT作用于肝細(xì)胞內(nèi)5-HT2b受體促進(jìn)糖異生[27]；給予5-HT2受體拮抗劑促進(jìn)糖代謝改善及血糖恢復(fù)[27-29]。另一方面，也有研究報道5-HT具有降血糖作用：腹腔內(nèi)注射5-HT 可抑制高血糖和胰島素抵抗、促進(jìn)能量消耗、促進(jìn)糖代謝[30]；鼻飼5-HT(20 μg/d)可以降低2型糖尿病鼠體重，并且改善糖耐量及脂代謝[31]；5-HT激活腎上腺內(nèi)的5-HT7受體促進(jìn)β內(nèi)啡肽釋放，進(jìn)而激活阿片類受體促進(jìn)外周血糖的利用，并最終導(dǎo)致1型糖尿病大鼠的血糖降低[32]；而服用5-HT4受體激動劑則可以降低2型糖尿病患者的血糖水平[33]；而TPH1缺陷小鼠胰島素分泌減少，血糖明顯高于正常組[34]。另有研究證明，不同5-HT受體激動劑對肝糖原合成既具有促進(jìn)作用也具有抑制作用，與其作用于不同受體有關(guān)[35]。這些研究結(jié)果表明，5-HT對糖尿病患者可能具有潛在治療作用，但其對血糖的調(diào)控具有明顯的活動依賴性和受體依賴性，仍需要進(jìn)一步研究。

胰島素通過作用于胰島素受體，使胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)酪氨酸殘基磷酸化，并進(jìn)一步通過受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，一方面激活蛋白激酶Cα將葡萄糖轉(zhuǎn)運體4轉(zhuǎn)移至胞膜以增加對葡萄糖的攝取，另一方面則通過激活蛋白激酶B調(diào)節(jié)糖、脂代謝。

IRS-1在胰島素胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要調(diào)控作用。而5-HT可通過與5-HT2受體結(jié)合，誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化，降低IRS-1活性，并促進(jìn)IRS-1泛素化降解，從而抑制胞內(nèi)胰島素信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。臨床上5-HT2受體拮抗劑用于改善胰島素抵抗，從而治療2型糖尿病與代謝綜合征[30]；而5-HT4受體激動劑降低2型糖尿病患者的血糖水平是通過提高胰島素的敏感性實現(xiàn)的[32]。

除了影響胰島素信號通路外，5-HT對胰島素的分泌及胰島β細(xì)胞的生長也具有重要調(diào)節(jié)作用。5-HT與胰島素共同儲存在胰島β細(xì)胞顆粒內(nèi)，受葡萄糖刺激后同時排出。研究表明，5-HT在β細(xì)胞內(nèi)可通過5-HT化調(diào)節(jié)胰島素分泌小泡與胞膜的融合，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素分泌[30]。而細(xì)胞外5-HT則與5-HT1A受體結(jié)合調(diào)節(jié)胰島素分泌。另外，5-HT通過旁分泌及自分泌途徑激活5-HT2b受體促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生[36]。也有研究報道在高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，外源性5-HT通過5-HT3受體促進(jìn)胰島素分泌[37]。

3.3 5-HT對糖尿病并發(fā)癥的調(diào)控作用 5-HT對糖尿病并發(fā)癥調(diào)控作用的研究越來越多，尤其對糖尿病胃腸病變、血管病變、神經(jīng)病變等的調(diào)控作用受到廣泛關(guān)注。

糖尿病可引起腸神經(jīng)系統(tǒng)肌間神經(jīng)叢損傷，從而嚴(yán)重破壞胃的順應(yīng)性舒張；同時可引起自主神經(jīng)病變致胃結(jié)腸、胃小腸反射異常，從而導(dǎo)致糖尿病胃輕癱。5-HT4受體激動劑用作臨床促胃腸動力藥物且拮抗5-HT3受體成為緩解惡心嘔吐等臨床癥狀的重要手段之一[10]。有研究表明5-HT4受體激動劑可以改善人或動物糖尿病胃腸動力障礙[33,38]。糖尿病也會引起排尿效率下降和尿潴留，而 5-HT2A/2C受體激動劑可以增強排尿效率[39]；而排尿效率下降可能與尿道5-HT能旁神經(jīng)元數(shù)目減少有關(guān)[40]。

糖尿病微血管并發(fā)癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板功能亢進(jìn)、抗凝功能減退及血液黏彈性升高有關(guān)，血小板的高黏附、高聚集狀態(tài)造成的微循環(huán)瘀滯也是微血管病變最重要的發(fā)病機制之一。有研究表明5-HT2A受體拮抗劑可以協(xié)同成纖維細(xì)胞生長因子促進(jìn)糖尿病小鼠血管新生[41]；5-HT2A/2B受體拮抗劑能夠抑制糖尿病大鼠5-HT誘導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)[42]；最新的臨床研究表明，相比非糖尿病患者，進(jìn)行冠狀動脈旁路移植術(shù)治療的糖尿病患者容易出現(xiàn)移植物痙攣，與糖尿病患者胸廓內(nèi)動脈平滑肌上5-HT2A受體表達(dá)增加有關(guān)[43]，這些研究提示5-HT2A受體介導(dǎo)的促凝作用和促進(jìn)血管收縮作用參與了糖尿病微血管病變的發(fā)展。

約60%的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變，包括外周和中樞神經(jīng)病變。其中20%外周神經(jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性痛。臨床研究表明5-HT再攝取抑制劑可以減輕糖尿病患者疼痛癥狀[44]。動物實驗表明鞘內(nèi)注射5-HT再攝取抑制劑[45]也能減輕糖尿病模型動物痛覺過敏,可能是作用于脊髓5-HT2A受體實現(xiàn)的。另外，某些抗癲癇藥，例如 eslicarbazepine acetate和唑尼沙胺，分別作用于 5-HT1B/1D和 5-HT2A/2C/5-HT3受體抑制痛覺過敏[46-47]。5-HT1A受體激動劑也能緩解1型糖尿病的神經(jīng)病理性痛[48]。

糖尿病患者出現(xiàn)抑郁癥狀為非糖尿病人群2～3倍，3個糖尿病患者中就有1個出現(xiàn)抑郁癥狀[49]，單氨酸的缺乏可能是其發(fā)病機制之一，尤其是5-HT功能異常與其密切相關(guān)。給予胰島素減輕糖尿病小鼠的抑郁行為，與增加其大腦5-HT水平有關(guān)[50]。5-HT3受體阻斷劑可以改善糖尿病小鼠抑郁癥狀，有可能為臨床治療提供新的應(yīng)用前景[51]。

糖尿病腎病也是比較常見的并發(fā)癥，有研究表明5-HT及其受體是治療糖尿病腎病潛在的抗氧化靶點：血漿中5-HT及其代謝產(chǎn)物的升高可作為糖尿病腎病的早期危險因素之一[22，52]；5-HT2A受體拮抗劑通過降低腎小球血小板活性和增加血清脂肪細(xì)胞因子水平改善腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能,進(jìn)而減輕糖尿病腎病早期出現(xiàn)的蛋白尿[53-54]。5-HT3受體拮抗劑能夠減輕1型糖尿病大鼠早期糖尿病腎病，這可能是與其抑制氧化應(yīng)激和炎癥因子有關(guān)[55]。

5-HT及其受體也參與2型糖尿病脂代謝異常：在2型糖尿病小鼠，5-HT通過5-HT2受體促進(jìn)肝細(xì)胞脂滴堆積和促炎因子產(chǎn)生[56]。

綜上所述，5-HT通過1～7型受體發(fā)揮調(diào)控作用，具有受體特異性；而且受體的分布不同，又具有組織器官特異性；在不同的病理條件下表現(xiàn)出差異的調(diào)控作用，表明具有活動依賴性。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，5-HT受體亞型的結(jié)構(gòu)及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制被不斷發(fā)現(xiàn)，特異性受體激動劑/拮抗劑的研究也將隨之取得進(jìn)展。這也將為進(jìn)一步理解5-HT如何影響糖尿病及其并發(fā)癥并將其作為調(diào)控靶點提供理論基礎(chǔ)。

4 展 望

糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機制十分復(fù)雜。越來越多的研究表明5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥具有重要的調(diào)控作用，提示5-HT是治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在靶點。然而，5-HT的受體亞型較多，分布部位不同，在不同糖尿病類型中發(fā)揮的調(diào)控作用不同，繼續(xù)深入研究有望進(jìn)一步揭示外源性5-HT受體激動劑/拮抗劑對糖尿病及其并發(fā)癥的改善作用機制，為最終實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化提供堅實的理論基礎(chǔ)。