陳志東

摘 要 窄治療指數(shù)藥物具有治療血藥濃度與中毒血藥濃度相接近的特點(diǎn)，其品種在不同國家或地區(qū)尚存在差異，故用藥風(fēng)險(xiǎn)高。本文介紹窄治療指數(shù)藥物的多樣性，并對其用藥安全提出幾點(diǎn)建議。

關(guān)鍵詞 窄治療指數(shù) 窄治療指數(shù)藥物 安全用藥

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）13-0029-07

Differences and safe use recommendations of narrow therapeutic index drugs

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Narrow therapeutic index drugs （NTIDs） have the characteristics that their therapeutic blood concentration is close to the poisoning blood concentration， and their varieties are still different in different countries or regions， so the risks of their medication are high. This article introduces the differences of NTIDs and some recommendations for their safe medication.

KEy WORDS narrow therapeutic index； narrow therapeutic index drugs； safe use of NTIDs

窄治療指數(shù)（narrow therapeutic index， NTI）藥物（NTI drugs， NTIDs）通常是指用藥劑量或血藥濃度有小的差異，就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和（或）藥物不良反應(yīng)的藥物[1]。目前，對NTIDs既有公認(rèn)，又有爭議，缺乏統(tǒng)一。盡管NTI的概念（術(shù)語、定義）和NTIDs的概念（定義、品種）還存在國家或地區(qū)多樣性，但關(guān)注度卻在加強(qiáng)。而我國對NTIDs的管理則相對滯后，既沒有發(fā)布過NTIDs目錄，又缺乏嚴(yán)格、有效的監(jiān)管制度，需要引起足夠的重視。本文介紹NTIDs的多樣性、安全用藥問題，并提出幾點(diǎn)用藥建議。

1 NTI概念的多樣性

1.1 NTI術(shù)語的多樣性

NTI屬藥理學(xué)范疇，也被用于藥品監(jiān)管。但即使同屬藥品監(jiān)管部門，使用的術(shù)語也不盡相同，如美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（Europe Medicines Agency， EMA）使用NTI[2-3]，而在美國聯(lián)邦政府法規(guī)（Code of Federal Regulations， CFR）第320.33.c項(xiàng)中卻使用narrow therapeutic ratio[4]，日本藥品食品安全局（Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB）使用narrow therapeutic range[5]，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada，HC）則使用critical dose[1，6]，其他還有narrow therapeutic window[7]、low therapeutic index[8]等。不同的術(shù)語，相同的含義。造成NTI術(shù)語多樣性的原因或許是由于不同國家或地區(qū)的文化背景所致。

1.2 NTI定義的多樣性

治療指數(shù)（therapeutic index， TI）是指藥物的半數(shù)致死量（LD50）與半數(shù)有效劑量（ED50）的比值[9]，是藥物的安全性指數(shù)。臨床所用藥物的TI>1，大多在2～ 6 000之間[10]。CFR將TI≤2定義為NTI，即LD50和ED50數(shù)值相差小于2倍，或最低中毒血藥濃度和最低有效血藥濃度相差小于2倍[4]。但實(shí)際情況并非如此[11]，達(dá)比加群酯TI<2，卻又不被列為NTIDs，而一些公認(rèn)為NTIDs的TI卻在CFR定義范圍之外，如奎尼丁TI為2.5，卡馬西平、他克莫司TI為3。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，13個(gè)NTIDs中，有10個(gè)TI≤3，其余3個(gè)TI則位于3～5之間。由此，有專家建議將TI≤3定義為NTI。但這顯然不適合公認(rèn)為NTIDs的地高辛和苯巴比妥（TI都為4），NTI是否還存在其他定義？或NTI與NTIDs的NTI存在二個(gè)并不完全相同的定義？尚不得而知。

2 NTIDs概念的多樣性

2.1 NTIDs定義的多樣性

根據(jù)NTI的定義，當(dāng)藥物的TI符合NTI的定義，應(yīng)該就是NTIDs。然而，不同國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門對NTIDs的定義均持謹(jǐn)慎態(tài)度，用詞謹(jǐn)慎有別，如lead to和may lead to，small和comparatively small等，定義時(shí)并沒有明確依據(jù)NTI數(shù)值的大小，如FDA從監(jiān)管角度將NTIDs定義為，當(dāng)劑量或血藥濃度發(fā)生?。╯mall）的差異時(shí)，可能導(dǎo)致（may lead to）嚴(yán)重治療失敗，和（或）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（威脅生命，或持續(xù)、嚴(yán)重傷殘）的藥物[2]；HC則將critical dose drugs定義為當(dāng)劑量或血藥濃度有相對?。╟omparatively small）的差異時(shí)，導(dǎo)致（lead to）劑量和濃度有關(guān)的嚴(yán)重治療失敗，和（或）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（可能持續(xù)、不可逆轉(zhuǎn)、緩慢恢復(fù)，或威脅生命，導(dǎo)致患者住院或延長住院治療，持續(xù)、嚴(yán)重傷殘，或死亡）的藥物[6]。FDA的專家則從藥物計(jì)量學(xué)角度（pharmacometric approach）考慮，建議將TI≤3的藥物定義為NTIDs[11]。但地高辛、苯巴比妥都屬于公認(rèn)的NTIDs，TI都為4，似乎NTI并不是定義NTIDs的唯一標(biāo)準(zhǔn)。定義NTIDs可能是一件既復(fù)雜又困難的事。

2.2 NTIDs品種的多樣性

NTIDs有多少？目前仍缺乏完整的目錄，一些國家在相關(guān)文件中列出了一些具體的品種，如HC列出了環(huán)孢素、地高辛、氟卡尼、鋰、苯妥英、西羅莫司、他克莫司、茶堿和華法林，但明確表示，不局限于這些藥物[6]；日本列出了華法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、環(huán)孢素、茶堿、格列齊特等37種NTIDs[5]；EMA和我國還沒有列出NTIDs目錄；美國也沒有明確的NTIDs目錄，為此FDA藥物科學(xué)咨詢委員會(huì)（Advisory Committee for Pharmaceutical Science， ACPS）的委員們?nèi)保?3： 0）建議FDA公布明確的NTIDs目錄[12]。目前，列出NTIDs品種更多的是加拿大的drugbank數(shù)據(jù)庫，共列出了107種NTIDs[13]，在去除31個(gè)無法獲得的品種和1個(gè)獸用品種（Apramycin， 安普霉素）后，共有75個(gè)NTIDs品種，包括達(dá)比加群酯（表1）。如果按WHO ATC編碼對這75個(gè)NTIDs進(jìn)行分類，則涉及20個(gè)類別，以精神興奮劑（13種）、全身用抗菌藥物（11種）、抗血栓藥（8種）列前三位。在國外一些專業(yè)工具書及文獻(xiàn)中，依諾肝素[14]、胰島素[15]、咪達(dá)唑侖、三唑侖[8]、美托洛爾[16]、普羅帕酮[16]、秋水仙堿[16]、奎寧[16]、西沙比利[16]、硫達(dá)利嗪[16]、多西他賽等大多數(shù)抗腫瘤藥[17-19]也被列為NTIDs。NTIDs具有品種多樣性，仍有待達(dá)成廣泛共識。

3 NTIDs的用藥安全

3.1 NTIDs的質(zhì)量安全

據(jù)FDA網(wǎng)上公布的資料，NTIDs的質(zhì)量還是不令人滿意，由于含量、穩(wěn)定性、有效期和溶出試驗(yàn)方面的原因，其召回率明顯高于總體情況[12]。我國NTIDs的質(zhì)量或許更令人擔(dān)憂，以卡馬西平為例，對國內(nèi)5個(gè)制藥企業(yè)的卡馬西平片的溶出度測定結(jié)果顯示，與參比制劑存在不同差異，且均不符合日本橙皮書的要求[20]；對8個(gè)制藥企業(yè)與1個(gè)合資制藥企業(yè)的卡馬西平片對比結(jié)果顯示，含量符合規(guī)定，但存在一定差異，有關(guān)物質(zhì)與溶出度均存在顯著差異[21]。所以，仍需要更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來確保NTIDs的質(zhì)量，尤其是仿制NTIDs。

對此，F(xiàn)DA已展開行動(dòng)，要求嚴(yán)格質(zhì)量和生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，來確保NTIDs的安全與療效。但由于TI的因素，多數(shù)潛在的NTIDs仍無法得到界定，加上缺少高質(zhì)量的臨床研究來對NTIDs在個(gè)體內(nèi)的變異情況（within-subject variability， WSV）進(jìn)行評估。另外，F(xiàn)DA仿制藥品辦公室（Office of Generic Drugs， OGD）已起草了4項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn)來研究他克莫司、苯妥英（片）、左甲狀腺素和卡馬西平的使用[2]，并發(fā)布了“FY2015 NTIDs監(jiān)管科學(xué)研究報(bào)告”。FDA藥品評價(jià)與研究信息中心（FDAs Division of Drug Information in the Center for Drug Evaluation and Research， CDER）還以“對仿制NTIDs樹立信心”為主題，舉辦網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)[22]。HC則于2018年6月8日修訂了生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，對于NTIDs，要求受試藥品AUC均值90%置信區(qū)間控制在參比制劑90.0%～112.0%之間，Cmax均值90%置信區(qū)間控制在參比制劑80.0%～125.0%之間[6]。盡管目前我國正在開展仿制藥質(zhì)量與療效的一致性評價(jià)，但對仿制NTIDs仍缺乏嚴(yán)格而明確的管控標(biāo)準(zhǔn)，無疑將給仿制NTIDs的質(zhì)量帶來隱患。

3.2 NTIDs的使用安全

國外研究顯示，NTIDs的不良事件發(fā)生率是非NTIDs的2倍[23]。NTIDs的用藥風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非NTIDs [24]。如加拿大一份回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，原研與仿制多西他賽用于治療乳腺癌患者時(shí)，導(dǎo)致Ⅳ級發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少、終止化療、使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的比例分別為56.3%、14.8%、28.8%與78.8%、26.4%、44.5%，反而使得仿制多西他賽組患者延長了住院治療時(shí)間、增加了G-CSF的費(fèi)用，仿制多西他賽的價(jià)格優(yōu)勢已不復(fù)存在[25]。我國，對637例住院患者地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果顯示[26]，地高辛血藥濃度<0.5 ng/ml的占16.8%，>2.0 ng/ml的占28.4%，表明低于和高于地高辛有效治療血藥濃度范圍（0.5～2.0 ng/ml）達(dá)45.2%；對苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果[27]，同樣存在偏低/偏高現(xiàn)象，分別占50.0%/20.0%、15.4%/3.8%、44.2%/8.4%。血藥濃度過低影響治療效果，過高易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。NTIDs在我國臨床使用中，不安全現(xiàn)象仍普遍存在。

4 對NTIDs的安全用藥建議

4.1 擇優(yōu)選用NTIDs

NTIDs也有原研與仿制之分。原研NTIDs相當(dāng)于我國的“道地藥材”、“祖?zhèn)髅胤健?，是?yōu)質(zhì)的代名詞，但仿制NTIDs卻具有明顯的價(jià)格優(yōu)勢。所以，有時(shí)要在原研與仿制NTIDs之間作出選擇確實(shí)是一件艱難的事。國外有統(tǒng)計(jì)資料顯示，最常用的NTIDs是華法林，占48.3%[28]，因而廣受關(guān)注。華法林原研藥的有效期是仿制藥的1.5倍，如芬蘭Orion Corporation Orion Pharma生產(chǎn)的華法林為36個(gè)月，而國內(nèi)仿制品只有24個(gè)月。由于影響華法林質(zhì)量的關(guān)鍵因素是配方與制備工藝[29]，假如通過質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的廉價(jià)仿制NTIDs，能完全與原研NTIDs相一致（equal copy），那么，原研NTIDs已經(jīng)完全沒有存在的必要，將會(huì)在與仿制NTIDs的長期競爭中徹底失去市場。但是，真實(shí)世界，還是需要有仿制NTIDs的真實(shí)數(shù)據(jù)來提升臨床的用藥信心。否則，對NTIDs，擇優(yōu)選用完全符合合理用藥的六字原則，安全、有效為先，經(jīng)濟(jì)居后。

4.2 謹(jǐn)慎替換不同制藥企業(yè)的NTIDs

不同制藥企業(yè)的相同NTIDs因配方、制備工藝的不同，使得產(chǎn)品質(zhì)量存在明顯差異。由于質(zhì)量決定療效，為確保療效穩(wěn)定，建議使用同一制藥企業(yè)的NTIDs。因?yàn)椋匈Y料顯示，患者服用不同制藥企業(yè)的等劑量地高辛片，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度差異可高達(dá)2倍[30]。房顫患者固定與替換（原研→仿制、仿制→原研、仿制→仿制）不同制藥企業(yè)的華法林對比研究結(jié)果顯示，更換制藥企業(yè)的患者，出血和血栓不良事件明顯增加[31]。德國一項(xiàng)研究顯示，癲癇患者替換不同制藥企業(yè)的丙戊酸鈉片、卡馬西平片等抗癲癇藥，更易導(dǎo)致癲癇發(fā)作，使得用藥風(fēng)險(xiǎn)上升超過30%[32]。針對606名醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果顯示[11]，有88%的醫(yī)生更關(guān)注替換抗癲癇仿制藥后癲癇的發(fā)作，而且其中有66%的醫(yī)生觀察到了癲癇發(fā)作。這或許是美國康涅狄格、夏威夷、愛達(dá)荷、伊利諾伊、馬薩諸塞、北卡羅來納、田納西及得克薩斯等州規(guī)定不經(jīng)處方醫(yī)生同意，藥師不能給患者替換仿制NTIDs的原因[12， 33]。

4.3 加強(qiáng)NTIDs的治療監(jiān)測

由于NTIDs的有效治療血藥濃度與中毒濃度接近，需要進(jìn)行用藥劑量滴定和監(jiān)測來確保用藥安全。監(jiān)測顯示，地高辛、苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸鈉血藥濃度不達(dá)標(biāo)現(xiàn)象普遍存在[26-27]，進(jìn)而影響病情的控制。同樣，華法林在臨床應(yīng)用中，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）達(dá)標(biāo)率均低于45.0%[34-36]。所以，開展NTIDs治療監(jiān)測有助于及時(shí)調(diào)整用藥劑量，最終能讓多方獲益。但令人擔(dān)憂的是開展NTIDs血藥濃度常規(guī)監(jiān)測的仍只是少數(shù)醫(yī)院。

4.4 檢測NTIDs相關(guān)基因

2018年12月FDA更新了監(jiān)測藥物基因的藥品目錄，其中有20個(gè)品種屬于表1中的NTIDs[37]，包括華法林、普魯卡因胺、奎尼丁、白消胺、依維莫司、麥考酚酸、卡馬西平、磷苯妥英、苯妥英、丙戊酸、阿米替林、匹莫齊特、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、曲米帕明、普羅替林。由于華法林的起始劑量受年齡、種族、體重、性別、并用藥品及并患疾病的影響，其用藥個(gè)體差異可高達(dá)20倍[38]，在使用華法林前，可以通過檢測患者的CYP2C9和VKORC1基因，有助于確定初始用藥劑量，并在用藥后檢測INR，來調(diào)整維持劑量；對于遺傳性抵抗患者，可以考慮增加華法林用藥劑量或換用選擇其他抗凝藥物，如利伐沙班、達(dá)比加群酯、阿加曲班等。

4.5 不建議掰分NTIDs

盡管掰分NTIDs是有害的[39]，但掰分NTIDs在臨床極其常見。在中國臺灣[40]，地高辛片掰分率最高（81.0%），華法林片居次（72.0%），在老年人中華法林片最高（84.5%），地高辛片居次（82.4%）。浙江某兒童醫(yī)院常用掰分藥片就有8種，在對這8種掰分藥片（含2種NTIDs）的劑量準(zhǔn)確性進(jìn)行考察后發(fā)現(xiàn)，掰分易導(dǎo)致劑量損耗、準(zhǔn)確性降低，還存在微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，影響藥物的穩(wěn)定性等問題，給用藥安全帶來隱患[41]。NTIDs的規(guī)格過少是導(dǎo)致掰分的主要原因，如華法林（鈉）片在國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站共有6個(gè)國內(nèi)制藥（制劑）生產(chǎn)企業(yè)，規(guī)格為1、2.5、5 mg三種；地高辛片有11個(gè)制藥企業(yè)生產(chǎn)，但只有杭州賽諾菲公司有0.1、0.25 mg二種規(guī)格，其余均為0.25 mg，另有二個(gè)制藥企業(yè)生產(chǎn)地高辛口服溶液。建議國家藥品監(jiān)督管理局和制藥企業(yè)應(yīng)按照臨床用藥需要來調(diào)整NTIDs的規(guī)格，確保臨床用藥安全。

4.6 避免NTIDs的相互作用

NTIDs的相互作用是危險(xiǎn)的，易導(dǎo)致臨床后果。因?yàn)镹TIDs的相互作用極易引起NTIDs的血藥濃度失去平穩(wěn)，出現(xiàn)高低波動(dòng)，進(jìn)而增大臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。在FDA更新的監(jiān)測藥物基因藥品目錄的20個(gè)NTIDs中，有13個(gè)和CYP藥物代謝酶有關(guān)。如華法林代謝涉及 CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C18、CYP1A2和CYP3A4，其中起主導(dǎo)的是 CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4。假如與其他誘導(dǎo)/抑制CYP藥物代謝酶的藥物一起使用，因相互作用就容易導(dǎo)致血藥濃度的降低/升高，這在芬蘭產(chǎn)的華法林說明書中有大量相互作用的警示。另外，華法林血漿蛋白結(jié)合率接近100%，與血漿蛋白結(jié)合率高的其他藥物一起使用，極易因競爭血漿蛋白導(dǎo)致華法林游離濃度快速升高而引起出血。避免NTIDs的相互作用具有重要的臨床意義，建議患者用藥前查看包裝說明書或咨詢合格的專業(yè)技術(shù)人員。

5 結(jié)語

NTIDs屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥物，其定義和品種仍有待統(tǒng)一。我國應(yīng)趁仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)之機(jī)，盡早制定NTIDs管理規(guī)范，并公布我國NTIDs目錄。建議在NTIDs外包裝上加印醒目標(biāo)識，同時(shí)在內(nèi)包裝說明書上加印相關(guān)警示，提醒患者注意NTIDs的使用安全。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)建立起確保NTIDs用藥安全的管理措施。對于患者心血管疾病、癲癇、血栓、嚴(yán)重感染等患者，建議擇優(yōu)選用NTIDs。

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