嚴小芳，張海波，劉佳敏，孫穎，胡爽，李希，蔣立新

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院、阜外醫(yī)院國家心血管疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100037)

隨著人口增長和老齡化加劇，自2005年開始，心血管疾病已經(jīng)成為非傳染性疾病的首要死因[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病的危急重癥，以高發(fā)病率和高病死率為特點，嚴重威脅國民健康。據(jù)世界銀行發(fā)布的報告顯示，我國AMI罹患例數(shù)2010年約為810萬例，預計至2030年將激增至2260萬[2]。我國農(nóng)村地區(qū)人口多，醫(yī)療資源配置、醫(yī)療服務、臨床治療指南的依從性等方面，落后于城市地區(qū)[3-6]。農(nóng)村地區(qū)心血管疾病的死亡率呈逐年攀升趨勢[4]。冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床改善研究—回顧性AMI研究結(jié)果顯示，2011年我國農(nóng)村地區(qū)AMI患者住院例數(shù)比2001年增加了4.5倍。我國農(nóng)村地區(qū)AMI患者死亡率在2007、2009和2011年小幅超過城市地區(qū)后，于2012年開始大幅超過城市平均水平[7]。多項大規(guī)模隨機對照臨床試驗薈萃分析的結(jié)果均證明，持續(xù)使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，能夠使主要心血管事件(AMI或冠脈死亡，卒中，冠脈血管重建)發(fā)生率下降，LDL-C水平每降低1 mmol·L-1，心血管事件風險降低五分之一[8-11]。因此，國內(nèi)外指南均一致推薦，所有無禁忌證的AMI患者，院內(nèi)需盡早接受他汀類藥物治療，且無需考慮膽固醇水平[12-18]?？茖W使用他汀類藥物能夠減少心血管疾病負擔，且他汀類藥物容易獲取，臨床使用簡單，在我國農(nóng)村地區(qū)AMI患者中進行規(guī)范治療至關(guān)重要。使用冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床轉(zhuǎn)化研究—回顧性AMI研究的數(shù)據(jù)，嘗試從全局的視角分析2001—2011年，我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院AMI患者院內(nèi)他汀類藥物應用變化趨勢和影響因素，以期望發(fā)現(xiàn)農(nóng)村地區(qū)影響他汀類藥物使用的關(guān)鍵影響因素，改善醫(yī)療質(zhì)量，為醫(yī)療機構(gòu)、管理部門制定行之有效的醫(yī)療質(zhì)量改善措施提供科學依據(jù)，改善AMI患者預后，減輕疾病的經(jīng)濟負擔。

1 對象與方法

1.1研究設計 冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床轉(zhuǎn)化研究—回顧性 AMI 研究總體設計方案已于2013年發(fā)表[19]?；谠撗芯科脚_中建立的具有我國農(nóng)村地區(qū)代表性的AMI 住院患者隊列，通過統(tǒng)一的病歷掃描及信息提取獲取數(shù)據(jù)。通過兩階段的整群隨機抽樣獲得具有代表性的患者概率樣本。研究選取間隔5年的3個時間點2001、2006和2011年作為研究年份。由于在這三個時間節(jié)點前后，國家醫(yī)改政策、疾病行業(yè)指南均發(fā)生了重要變化，可能影響AMI診療模式和患者預后結(jié)局等。第一階段，采用簡單隨機抽樣的方法抽取我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院。第二階段，按照入院時間的先后排序，采用系統(tǒng)隨機抽樣方法從抽中的醫(yī)院中抽取2001、2006和2011年的AMI住院病歷。按照中國政府的官方行政區(qū)劃標準(而不是地區(qū)人口密度)，將“鄉(xiāng)村地區(qū)”的縣級醫(yī)院定義為我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院，如果被抽中的鄉(xiāng)村地區(qū)內(nèi)沒有可以提供AMI住院治療服務的縣級醫(yī)院，那么該地區(qū)將由相鄰的人口數(shù)最多的鄉(xiāng)村地區(qū)醫(yī)院代替。

1.2研究對象 研究對象限定為我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院住院患者出院診斷為AMI，且無他汀類藥物使用禁忌證的人群。

1.3變量及變量定義 研究數(shù)據(jù)變量包括人口學特征(年齡、性別)、心血管病危險因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙)，疾病既往史(冠心病、缺血性卒中、出血性卒中)，入院時臨床特征(胸痛、心臟驟停、心源性休克)，AMI類型(非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死)，LDL-C水平、他汀類藥物的劑量、種類等。根據(jù)醫(yī)囑的記錄判定患者院內(nèi)是否使用他汀類藥物，種類和劑量以患者出院前或院內(nèi)死亡前最后一次開具他汀類藥物的醫(yī)囑為準。中等及以上強度他汀類藥物治療是指預期降LDL-C≥ 20%。血脂水平根據(jù)住院記錄中第一次血脂檢測結(jié)果，對于未記錄血脂水平的患者，則認為此類患者未檢測血脂。血脂異常定義為患者血脂異常病史或本次住院檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)>5.18 mmol·L-1或LDL-C≥3.37 mmol·L-1，或男性高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<1.04 mmol·L-1，或女性HDL-C <1.30 mmol·L-1。

1.4統(tǒng)計分析 使用頻數(shù)和百分比報告分類變量。采用卡方檢驗評估接受和未接受他汀類藥物治療的患者間的差異。年齡和LDL-C水平依據(jù)具有臨床意義的界值進行分組，年齡分為<55、55～<65、65～<75和≥75歲，缺失的年齡(0.1%)以中位數(shù)補充，LDL-C水平分為<1.81、1.81～<2.60、2.60～3.37和>3.37 mmol·L-1。為估算出3個研究年份我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院他汀類藥物的使用情況，對我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院他汀類藥物每年的使用率進行加權(quán)計算，以調(diào)整不同抽樣概率的影響。每個研究病歷的抽樣權(quán)重與其在醫(yī)院內(nèi)的抽樣比例成反比。采用Cochran-Armitage 檢驗不同時間他汀類藥物使用率變化趨勢。為反映當前診療模式，采用多水平logistic回歸模型探討2011年他汀類藥物使用的影響因素，同時采用廣義估計方程調(diào)整同一家醫(yī)院內(nèi)患者的同質(zhì)性。在多水平的logistic回歸模型中，報告了相應的比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。所有統(tǒng)計推斷均采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)分析使用SAS軟件(9.2版)。

2 結(jié)果

2.1研究對象 我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院共計2195家，排除185家非中心醫(yī)院，候選2010家醫(yī)院。通過簡單隨機抽樣方法，從東部、中部和西部地區(qū)各抽中35家，共抽取醫(yī)院105家，其中，2家醫(yī)院因未收治AMI患者而無法參與，4家醫(yī)院拒絕參加本研究，最終99家醫(yī)院參與研究。根據(jù)系統(tǒng)隨機抽樣原則，抽取2001、2006和2011年AMI病歷7111份，獲得6979份病歷(98.1%)。排除入院24 h出院，轉(zhuǎn)出和死亡例數(shù)共607例，最終入選患者5664例，均無他汀類藥物使用禁忌證。研究協(xié)作醫(yī)院和病歷的入選流程圖詳見圖1。

2.2研究對象特征 我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院適宜他汀類藥物治療的5664例AMI住院患者中，65～74歲占30.5%，男性占69.2%，血脂異常占55.9%，有冠心病史占20.6%，高血壓占44.5%，目前正在吸煙占32%，院內(nèi)未測量LDL-C的患者占25.7%，STEMI患者占87.3%。見表1。

2.3他汀類藥物使用變化趨勢 我國農(nóng)村地區(qū)AMI患者院內(nèi)他汀類藥物的使用率從2001年的12.8%增加到2006年的60.4%和2011年的84.3%(趨勢P值<0.001)。見圖2。

2.4不同LDL-C水平患者他汀類藥物使用情況 2001—2011年，不同LDL-C水平及未測量LDL-C的患者中，他汀類藥物使用率均隨年份大幅提高(趨勢P值<0.001)。各LDL-C水平，他汀類藥物的使用率3個年份間的差異也已逐漸縮小。見圖3。

2.5他汀類藥物種類的變化 2001—2011年，他汀類藥物使用的種類發(fā)生了顯著變化。辛伐他汀所占比例最高，從2001年37.1%(使用率約為4.8%)升高至2006年的49.6%(使用率約為29.9%)和2011年的50.9%(使用率約為42.9%)。阿托伐他汀的增長率最高，所占比例從2001年的1.9%上升至2011年的32.7%(使用率約為27.6%)，增長率高于所占比例最高的辛伐他汀。氟伐他汀和洛伐他汀類所占比例和使用率下降。2011年開始，瑞舒伐他汀開始使用，所占比例為2.7%。見圖4。

圖1 研究協(xié)作醫(yī)院和患者入選流程圖

Fig.1FlowDiagramofscreeninghospitalsandpatientsinthisstudy

2.6中等及以上強度他汀類藥物使用變化趨勢 在使用他汀類藥物的3876例中，168例未記錄劑量，3708例患者納入劑量分析。2639(71.2%)使用了中等及以上強度他汀類藥物。使用率從2001年的15.3%上升至2006年的55.7%和2011年78.8%(趨勢P值<0.001)。見圖5。

2.72011年影響他汀類藥物使用的因素 2011年的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，心血管危險因素(高血壓)、入院狀態(tài)(胸痛)、LDL-C水平均會影響他汀類藥物使用。未測量LDL-C[OR=0.8；95%CI(0.5，1.3)P=0.345]的AMI患者不容易接受他汀類藥物治療。LDL-C≥1.81 mmol·L-1更容易接受他汀類藥物治療[LDL-C 1.81～2.59，OR=1.4，95%CI(1.0，1.9)P=0.043；LDL-C 2.6～3.37，OR=1.7，95%CI(1.2，2.6)，P=0.007；LDL-C>3.37，OR=1.8，95%CI(1.0，3.3)P=0.057]。見圖6。

3 討論

本研究通過對代表我國農(nóng)村地區(qū)的AMI住院患者樣本進行分析發(fā)現(xiàn)：2001—2011年間，農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院AMI患者院內(nèi)他汀類藥物使用率顯著提高，從2001年的12.8%增加到2011年84.3%，增長了約6.5倍；使用他汀類藥物的患者中，中等及以上強度他汀類藥物使用率從2001年15.3%上升至2011年的78.8%，增長了約5倍；患者如未檢測LDL-C，醫(yī)生不傾向推薦服用他汀類藥物，有胸痛癥狀、有高血壓以及LDL-C≥1.8 mmol·L-1的AMI患者相對于其他患者接受他汀類藥物治療機會大。10年間，我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院AMI患者他汀類藥物的使用率大幅提高，這充分說明了既往10年我國農(nóng)村地區(qū)他汀類藥物診療的規(guī)范性和藥物的可及性大幅提高。結(jié)合2001—2011年間，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和醫(yī)務工作人員專業(yè)水平的提升，推測他汀類藥物使用率提高的原因包括：①2004年開始，國內(nèi)外指南都一致推薦，AMI患者院內(nèi)需要盡早使用他汀類藥物，不需要考慮膽固醇水平。2004年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(american college of cardiology，ACC / american heart association，AHA)修訂的ST段抬高型心肌梗死患者管理指南，建議STEMI患者出院時需要給予他汀類藥物治療[20]。根據(jù)一項在我國三甲醫(yī)院開展的回顧性研究結(jié)果顯示，ACC/AHA修訂的AMI治療指南發(fā)布的前后2年，AMI患者院內(nèi)他汀類藥物的使用率分別為82.4%和87.7%(P<0.01)[21]；2007版《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療》和2010版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》均一致推薦所有無禁忌證的AMI患者，在入院后應盡早開始他汀類藥物的治療[14-15]。②醫(yī)療服務保障制度逐步健全。2002年，我國政府開始推行新型農(nóng)村合作醫(yī)療試點工作，至2003年，農(nóng)村地區(qū)醫(yī)保覆蓋率達到21%，2011年農(nóng)村人口醫(yī)保覆蓋率達到97.5%。隨著國家醫(yī)保制度的健全，患者自付費用的減少，也會促使藥物使用規(guī)范性提高[3，22]。③臨床醫(yī)生對他汀類藥物的認同。隨著AMI治療指南不斷更新，醫(yī)生逐漸關(guān)注并遵循指南的推薦，認同在AMI患者院內(nèi)使用他汀類藥物。2012年的一項全國心內(nèi)科醫(yī)生的調(diào)查顯示，2010年93%以上的醫(yī)院在急性冠脈綜合征患者住院24 h內(nèi)選擇使用他汀類藥物，而1998年的調(diào)查結(jié)果顯示僅有極個別的醫(yī)院會在此類患者中選擇使用他汀類藥物，醫(yī)生的認知度不斷提高[23]。④他汀類藥物被列入國家基本藥物目錄。2009年9月21日頒布實施的《國家基本藥物目錄(基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用部分)》，已將辛伐他汀編入。

表1 我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院AMI住院患者特征

STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction；NSTEMI: Non-ST elevated myocardial infarction

圖2 我國農(nóng)村他汀類藥物使用變化趨勢

Fig.2TendencyofstatinutilizationinruralChina

圖3 我國農(nóng)村不同LDL-C水平他汀類藥物的使用率

Fig.3ProportionofstatinutilizationaccordingtoLDL-ClevelsinruralChina

圖4 我國農(nóng)村他汀類藥物種類變化

Fig.4ChangesinthetypeofstatinsinruralChina

圖5 我國農(nóng)村AMI患者中等及以上強度他汀類藥物使用變化趨勢

Fig.5UtilizationtendencyofstatinwithmoderateorhighpotencyinAMIpatientsinruralChina

圖6 我國農(nóng)村他汀類藥物使用影響因素

Fig.6InfluencingfactorsonstatinutilizationinruralChina

值得注意的是，盡管我國農(nóng)村地區(qū)他汀類藥物的整體使用率已經(jīng)超過80%，使用他汀類藥物的患者中，中等及以上強度他汀類藥物的使用率接近80%。2011年依然還有超過10%的適宜人群未使用他汀類藥物，且使用他汀類劑量依然不足，低于全國平均水平[24]。因此，仍然需要關(guān)注：①10%以上的未使用率。在無任何禁忌證的患者中，每10例中依然有1例院內(nèi)未使用他汀類藥物。②目前院內(nèi)超過10%的未使用率，患者長期堅持服藥率會不會更低？中國急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合癥患者他汀類藥物的依從性從院內(nèi)的80.4%，下降至出院后6個月的65.8%，以及12個月的59.4%[25]。另據(jù)2012年一項調(diào)查結(jié)果顯示，我國城市心血管疾病患者他汀類藥物長期使用率為61.0%[26]。由此可以推測，由于我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療資源配置不足，患者對二級預防重要性認識不足等原因，會導致他汀類藥物長期使用率比城市更低。③強化他汀類藥物使用率為65.47%，亟需提高?？赡芘c醫(yī)生對患者使用強化他汀類藥物安全性擔憂，醫(yī)生認為亞裔人群使用高劑量他汀類藥物后耐受差等原因而不選擇強化他汀類藥物治療[27]。所以，需要醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，行政管理部門予以重視，通過建立和完善培訓和質(zhì)量考評體系，督促醫(yī)生遵循臨床指南的推薦。不僅要確保無禁忌證的AMI患者在院內(nèi)都能夠給予他汀類藥物正確的用藥指導，還需要通過出院用藥指導、健康宣教，定期隨訪等方式，提高患者長期服藥的依從性。

本研究發(fā)現(xiàn)2001、2006和2011年，LDL-C>3.37 mmol·L-1的患者他汀類藥物使用率明顯高于其他LDL-C水平患者，這可以看出，盡管國內(nèi)外指南都一致推薦，不論患者LDL-C起始水平如何，均需要接受他汀類藥物治療。但仍然有一部分醫(yī)生將LDL-C水平作為他汀類藥物使用的依據(jù)。既往十年，占主導地位的他汀類藥物種類發(fā)生了更換，逐步選擇降脂效能由弱到中等再到強的他汀類藥物，符合臨床試驗的證據(jù)和指南的推薦，即患者獲益幅度與降脂強度正相關(guān)，也可能與《國家基本藥物目錄》中收錄的藥物種類有關(guān)。2011年多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用率與患者年齡、性別、疾病既往史、AMI類型無關(guān)。有胸痛癥狀和高血壓的AMI患者，接受他汀類藥物治療機會大，可能是由于醫(yī)生容易識別胸痛癥狀典型的AMI患者。同樣，高血壓作為一個重要的危險因素，醫(yī)生的臨床關(guān)注度會更高。所以推測，這兩類患者更容易被重視，能夠接受更規(guī)范的治療。25.7%的患者院內(nèi)未測量LDL-C水平，這些患者接受他汀類藥物治療的可能性小，這也與之前的研究結(jié)果一致[28-29]?；颊週DL-C≥2.6 mmol·L-1與LDL-C<2.6 mmol·L-1相比更傾向于他汀類藥物治療，由此可以看出部分醫(yī)生并沒有根據(jù)患者疾病的風險選擇他汀類藥物，而是參考患者的血脂水平?jīng)Q定是否給予患者他汀類藥物治療。因此，還需要普及無論LDL-C初始水平如何，都需要給予此類患者他汀類藥物治療以降低再發(fā)心血管病事件的風險。

本研究為回顧性病例登記研究，研究數(shù)據(jù)受AMI患者住院病歷質(zhì)量的限制，但他汀類藥物使用情況來自醫(yī)囑記錄，相對可靠，因此，并不影響院內(nèi)他汀類藥物使用情況的分析。本研究可能存在病歷中對禁忌證記錄不完整的情況，但由于他汀類藥物禁忌證較少見，因此，這種局限性對結(jié)果的影響非常小。

志謝：感謝中國牛津國際醫(yī)學研究中心研究團隊和美國Yale-New Haven Hospital Center for Outcomes Research and Evaluation 在研究設計方面的合作貢獻，感謝皮軼、劉佳敏、烏漢、張海波、杜雪、關(guān)文池、郭遠林、楊陽、孫穎、王思銘、李麗等參與數(shù)據(jù)采集。感謝HARLAN M KRUMHOLZ，F(xiàn)REDERICK A MASOUDI，JOHN A SPERTUS，YONGFEI WANG，XIAO XU，NIHAR R DESAI，JOSEPH S ROSS，KHURRAM NASIR，ZHENQIU LIN，SHUXIA LI，HAIQUN LIN等在數(shù)據(jù)分析方面給予的建議。