王長偉　陳琛　藺蓓蓓　吳三橋

摘要：狼牙刺野生資源豐富，其植株含有苦參類生物堿，在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文總結(jié)了狼牙刺的資源分布，生物堿類化學(xué)成分種類及含量，提取分離純化、含量測定方法，以及狼牙刺生物堿在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用，以期為狼牙刺資源的開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：狼牙刺;生物堿;化學(xué)成分;分離純化;保肝;殺蟲

中圖分類號： Q599? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號：1002-1302（2019）04-0016-06

狼牙刺（Sephora vicifolia Hence），別稱白刺花、苦刺花，廣泛分布于我國河南西北部、山西東南部、河北西南部的太行山南部低山區(qū)，以及陜北、甘肅隴東黃土高原和秦嶺北坡、云南高原及青藏高原區(qū)[1]，野生資源豐富。狼牙刺莖、葉、花、果和種子中都含有苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿等多種生物堿。這些生物堿具有抗炎、抗心律失常、保肝、抗肝纖維化、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等功效[2]，是開發(fā)研制抗乙型肝炎、抗腫瘤藥物、各類洗滌劑、生物殺菌/殺蟲劑的重要原料[3]。

生物堿（alkaloid）是一類存在于生物體內(nèi)的堿性含氮化合物，是藥用植物中分布較為廣泛的一類次生代謝產(chǎn)物，具有多種生物活性，是天然產(chǎn)物化學(xué)研究的重要領(lǐng)域[4]。利用狼牙刺種子制備生物堿，不需要占用大量土地種植，不破壞植被，還可做到資源的可持續(xù)利用。探索用狼牙刺代替苦參、苦豆子制備苦參類生物堿將吸引更多學(xué)者的關(guān)注。本文對狼牙刺生物堿類化學(xué)成分、活性成分的提取分離和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為研究者對狼牙刺的植物資源進(jìn)行更好的研究、開發(fā)和利用提供參考。

1 狼牙刺生態(tài)學(xué)特性及資源分布

狼牙刺為豆科槐屬多年生灌木，高度可達(dá)2.5 m，樹皮呈灰褐色，多呈疣狀突起;枝條棕色，近于無毛，具銳刺。單數(shù)羽狀復(fù)葉互生，小葉11～21枚，長倒卵形，長7～12 mm，寬4～7 mm，先端微凹，有小刺尖，基部圓形，全緣，下面疏生平伏的白毛?；ㄐ蛑诶现?花疏生而下彎，約6～12朵，白色或藍(lán)白色，有短花梗;萼小，杯形，5淺齒，紫藍(lán)色;花冠長 1.5 cm，旗瓣呈倒卵狀至匙形，龍骨瓣基部有鈍耳?？偁罨ㄐ?，莢果念珠狀，生于小枝的頂端。每株約有花序500～700個，1個花序從始花至凋謝需要9～13 d，全株花期19～21 d。花期為3—8月，種子于5—7月成熟，落葉期為10月底或11月初。狼牙刺分布廣泛，多生長于海拔為1 000～1 500 m間的陽坡或河谷地帶。狼牙刺及其他豆科槐屬植物的分布情況見表1。

2 狼牙刺中的生物堿成分

生物堿是狼牙刺所含的主要活性成分[5]，狼牙刺根中的生物堿含量為1.54%， 莖中的生物堿含量為1.40%，葉中的生物堿含量為1.32%，花中的生物堿含量為1.55%，種子中的生物堿含量為2.57%。狼牙刺種子中主要含有氧化苦參堿、氧化槐果堿和苦參堿，其中氧化苦參堿、氧化槐果堿含量較高，分別為1.42%、1.53%，苦參堿含量較低，為 0.12%[6-7]。從已有的關(guān)于狼牙刺的報道中可以看出，按照生物堿結(jié)構(gòu)類型分類，得到的是喹諾里西啶類生物堿，這類生物堿是2個哌啶環(huán)共用1個氮原子的稠環(huán)衍生物。狼牙刺喹諾里西啶類生物堿按結(jié)構(gòu)可分為3類：苦參堿型、鷹爪豆堿型、金雀花堿型，詳見表2～表4和圖1～圖3。

3 狼牙刺中生物堿的提取分離研究

3.1 生物堿的提取

國內(nèi)外對苦參堿型生物堿的提取工藝研究多以苦參、苦豆子為原料。狼牙刺花、葉、幼果、種子都含有生物堿，該植物分布廣泛，資源豐富，應(yīng)用地上部分有利于保護(hù)資源，可用作制備生物堿的原料。現(xiàn)有的以狼牙刺種子為原料提取苦參堿型生物堿的方法有溶劑法、樹脂法、超聲波提取法等（表5）。但是這些研究僅僅是通過時間、溶劑、料液比等因素考察了提取液中生物堿的提取率及含量，均未制備出生物堿總堿產(chǎn)品。

3.2 生物堿的純化

從狼牙刺種子中提取得到的生物總堿為氧化苦參堿、氧化槐果堿和槐果堿等的混合物?，F(xiàn)有的純化方法有萃取法、色譜法、結(jié)晶法和膜分離法等，對于生物堿的分離僅使用1種方法是達(dá)不到純化的最終目的的，一般情況下都應(yīng)結(jié)合2種或3種方法。

萃取法：不同類型的生物堿由于其分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)不同，在有機(jī)溶劑中的溶解度也不同，因此可以將它們進(jìn)行分離。色譜法：又稱層析法或色層法，應(yīng)用于總生物堿的分離純化最為普遍，絕大數(shù)采用吸附色譜，分配色譜的實例也有不少。所用吸附劑多為硅膠、氧化鋁、聚酰胺、纖維素等，其中硅膠的應(yīng)用最為廣泛。

王秀坤等利用三氯甲烷萃取法、經(jīng)干法硅膠柱分離結(jié)合重結(jié)晶，制得氧化苦參堿、氧化槐果堿[8]。李羽翡利用硅膠柱層析法，以體積比為6 ∶ 4 ∶ 0.2的二氯甲烷、甲醇、濃氨水為洗脫劑，純化狼牙刺種子生物總堿，得到氧化苦參堿，純度達(dá)到95%以上[20]。

3.3 狼牙刺生物堿的含量測定

狼牙刺生物堿的含量測定多采用高效液相色譜法（HPLC），該方法操作簡便，準(zhǔn)確度高，靈敏度好，可靠性強(qiáng)，并可同時測定多種生物堿含量。近年來，關(guān)于狼牙刺生物堿含量的測定方法見表6。

4 狼牙刺生物堿的藥理作用

4.1 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

當(dāng)前，狼牙刺在水土保持、生態(tài)修復(fù)和蜜源植物等方面的應(yīng)用較多。被廣泛利用的苦參堿、氧化苦參堿等苦參類生物堿大多是從苦參、苦豆子等植物中提取而來的。狼牙刺富含苦參堿、氧化苦參堿和氧化槐果堿，在醫(yī)藥領(lǐng)域和農(nóng)藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。

4.1.1 抗癌抗腫瘤作用 研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過抑制體內(nèi)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬與凋亡和減少癌細(xì)胞毒性來抑制骨肉瘤細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長[24-26]。楊鵬等研究苦參堿對人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞的促凋亡作用及其可能的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)苦參堿能夠誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡，該藥理作用可能與苦參堿對Akt信號通路的抑制有關(guān)[27]。此外，苦參堿對骨髓瘤[28]、前列腺癌[29]、宮頸癌[30]、慢性骨髓性白血病[31]、鼻咽癌[32]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[33]、肺癌[34]、膽管癌[35]等疾病都有良好的抗腫瘤細(xì)胞作用。

氧化苦參堿能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移以及抑制腫瘤細(xì)胞耐藥性等來抑制腫瘤細(xì)胞增殖[36-38]。劉勇華等在研究氧化苦參堿對SGC-7901胃癌細(xì)胞增殖及對血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響時，發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制SGC-7901胃癌細(xì)胞增殖，同時能抑制相關(guān)腫瘤血管生成因子的表達(dá)，且增殖抑制率與作用時間、藥物濃度成正比[39]。

氧化槐果堿能通過改變細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制癌細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，氧化槐果堿抑制外培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞SW480和乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長增殖，其機(jī)制可能與氧化槐果堿改變癌細(xì)胞周期，從而抑制細(xì)胞增長和促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)[40-41]。

4.1.2 抗病毒及保肝作用 研究表明，氧化苦參堿對乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒均有抵抗作用[42-44]。張軒等研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可能通過抑制乙型肝炎病毒復(fù)制和抗原表達(dá)從而起到抵抗作用[45]。劉曉瓊等用苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和槐定堿分別聯(lián)合胸腺肽在HepG2. 2.15細(xì)胞上的抗病毒效果研究證實，苦參堿類生物堿聯(lián)合胸腺肽抗乙型肝炎病毒（HBV）的效果優(yōu)于單獨用藥，其抗病毒機(jī)制可能與誘導(dǎo)IFN-α（干擾素α）的表達(dá)有關(guān)[46]。

急性肝衰竭肝（acute liver failure，簡稱ALF）細(xì)胞死亡的主要原因之一是凋亡[47-48]。氧化苦參堿能通過抑制肝細(xì)胞凋亡從而起到保肝作用[49]。桑秀秀等研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿能抑制參與肝臟免疫性損傷發(fā)病的多種細(xì)胞因子表達(dá)，從而保護(hù)免疫性肝損傷[50]。

4.1.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用 狼牙刺水煎劑、氧化苦參堿和氧化槐果堿均有一定的抗炎作用。毛曉健等研究發(fā)現(xiàn)，狼牙刺水煎劑對家兔的同種和異種被動皮膚過敏反應(yīng)（PCA）、遲發(fā)型超敏反應(yīng)均顯示出較強(qiáng)的抑制作用[51]。氧化苦參堿對濕疹、二甲苯與右旋糖苷所致的炎癥和病毒性心肌炎慢性期心肌細(xì)胞的纖維化均有一定的治療作用，并能抑制早期的炎癥損傷[52-53]。此外，氧化苦參堿能降低血糖水平，改善認(rèn)知功能，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)并抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[54]。

當(dāng)前對炎癥性疼痛一般采用阿片類藥物和非甾體類抗炎藥治療，但2種藥物均受到副作用的限制。而氧化槐果堿能明顯對抗角叉菜膠誘導(dǎo)的炎性疼痛，這可能與其抑制炎性因子的分泌有關(guān)[55]。馬琳等研究發(fā)現(xiàn)，氧化槐果堿具有明顯的中樞鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與GABAARα1有關(guān)[56]。

4.1.4 其他作用 心肌纖維化是惡性心血管事件的獨立高危因素，徐旖旎等研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿對TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖具有顯著的抑制作用，其作用機(jī)制可能與抑制TGF-β/Smads信號系統(tǒng)下游調(diào)控蛋白Smad2、Smad3的表達(dá)密切相關(guān)[57]。

內(nèi)毒素可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子損傷心肌細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌舒縮功能[58]。韋靈等發(fā)現(xiàn)，一定劑量的氧化苦參堿可能通過影響心肌細(xì)胞MAPK/ERK5信號通路，從而抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡[59]。

4.2 在農(nóng)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

苦參堿和氧化苦參堿的殺蟲殺菌作用在歷史上有不少記載，《中國土農(nóng)藥志》報道，苦參堿防治農(nóng)業(yè)和衛(wèi)生害蟲20多種。近年來，苦參堿在農(nóng)業(yè)上應(yīng)用的報道越來越多，狼牙刺生物堿在農(nóng)業(yè)上具有廣泛的應(yīng)用前景。

4.2.1 殺蟲作用 苦參堿具有胃毒和觸殺作用，能麻痹害蟲神經(jīng)中樞，使蟲體蛋白質(zhì)凝固，堵塞氣孔，最后窒息而死?？鄥A對成蟲、幼蟲有效，而對卵無效，因此該藥遲效性稍差。苦參堿還具有趨避作用，在施用過苦參堿的有效期內(nèi)，害蟲很少危害作物[60]。

苦參堿能防治茶樹上的茶尺蠖（Ectropis oblique hypulina Wehrli）、茶毛蟲（Euproctis pseudoconspersa Strand）、蚜蟲（Aphidoidea）、象鼻蟲（Elaeidobius kamerunicus），果樹上的紅蜘蛛（Tetranychus cinnbarinus）、天幕毛蟲（Malacosoma neustriatestacea Motsch），蔬菜中的菜青蟲（Pierisrapae）、菜蚜（Lipaphi serysimi）、瓢蟲（Coccinellidae），糧食作物上的蝗蟲（locusts）、稻縱卷葉螟（Cnaphalocrocis medinalis）和黏蟲（Mythimna seperata）等害蟲。王路德等試驗表明，0.6%苦參堿水劑用藥750～1 125 mL/hm2對茶尺蠖低齡幼蟲在藥后 7 d 均表現(xiàn)出良好的防效[61];趙敦田等用1.8%除蟲菊素加苦參堿水乳劑對山楂葉螨的防治試驗表明，藥后3～10 d的防效達(dá)93%，其中，800倍液的劑量在藥后7～10 d的防效高達(dá)97%以上，而0.26%苦參堿水劑500～1 200倍液施藥后1～10 d，對柑橘紅蜘蛛的防治效果均達(dá)80%以上[62];成曉松等試驗表明，0.36%苦參堿能防治菜青蟲，與對照藥劑氰戊菊酯的防治效果相當(dāng)，而且對小白菜安全，無明顯不良影響[63];吳玉東等比較0.3%苦參堿、1.5%阿維菌素、2%印楝素、5%魚藤酮、0.5%藜蘆堿和10%煙堿對水稻稻縱卷葉螟的防治效果，結(jié)果表明，0.3%苦參堿7 d后的防治效果最好，防效為84.2%[64]。

4.2.2 殺菌作用 馮俊濤等研究發(fā)現(xiàn)，0.1 mg/L苦參堿丙酮提取物能夠抑制小麥赤霉病、蘋果炭疽病和番茄灰霉病[65]。趙清梅等研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿和氧化苦參堿對耐藥性大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有一定的抑制作用[66]。

4.2.3 調(diào)節(jié)植物生長活性 苦參類生物堿除了殺蟲和抗菌效果外[67]，還對作物生長具有有利的影響。Xin等研究發(fā)現(xiàn)，苦參類生物堿能提高番茄產(chǎn)量，改善番茄風(fēng)味和質(zhì)量[68]。周苗苗在苦參堿對小麥、綠豆種子萌發(fā)及幼苗生長影響的研究中發(fā)現(xiàn)，適宜濃度的苦參堿溶液可有效提高小麥、綠豆種子的發(fā)芽率、發(fā)芽勢、發(fā)芽指數(shù)、活力指數(shù)及淀粉酶活性，并且可以有效提高小麥、綠豆幼苗的干質(zhì)量、鮮質(zhì)量、根長、株高、地上部分生物量和地下部分生物量[69]。

5 展望

目前國內(nèi)對狼牙刺的研究尚處于基礎(chǔ)階段，現(xiàn)有的研究工作已初步確定了狼牙刺主要藥用部位中含有的生物堿種類、結(jié)構(gòu)及含量。關(guān)于苦參類生物堿的提取工藝研究也有一些報道，但所用原料為人工栽培的苦參和苦豆子，提取技術(shù)多為傳統(tǒng)的溶劑萃取法。由于傳統(tǒng)的溶劑萃取法操作溫度較高，對藥用有效成分有較大的破壞作用，成本較高，且對環(huán)境的污染較為嚴(yán)重，受工藝條件的限制所得產(chǎn)品的純度不高。因此，對現(xiàn)有工藝進(jìn)行優(yōu)化，采用新技術(shù)、新工藝進(jìn)行狼牙刺中苦參類生物堿的提取工藝研究顯得尤為迫切。以狼牙刺種子種為材料，按現(xiàn)有工藝制備的生物總堿，主要含有氧化苦參堿、氧化槐果堿。氧化苦參堿和氧化槐果堿結(jié)構(gòu)極為相似，不同之處在于氧化苦參堿的第13、14位為C—C單鍵，而氧化槐果堿在相同位置為雙鍵。相似的結(jié)構(gòu)使它們的溶解性完全相同，尚未見有關(guān)氧化苦參堿和氧化槐果堿分離純化研究的報道，探索利用2種生物堿相互轉(zhuǎn)化的方法進(jìn)行這2種生物堿的純化具有很重要的意義。

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