楊善麟，楊 番

(上海滬東醫(yī)院口腔科，上海 200129)

侵襲性牙周炎(aggressive periodontitis，AgP)是一種慢性非特異性的牙周炎癥，根據(jù)患牙的分布可分為局限型侵襲性牙周炎和廣泛型侵襲性牙周炎(generalized aggressive periodontitis，GAgP)[1]，后者在我國(guó)的發(fā)病率更高，危害更大[2]，能在短期內(nèi)破壞牙槽骨，喪失牙周附著，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。目前GAgP的治療原則與慢性牙周炎基本相同，患者需進(jìn)行齦上潔治、齦下刮治與根面平整等牙周基礎(chǔ)治療，通過(guò)機(jī)械治療幫助牙周組織的再附著[4]，但單純機(jī)械治療有局限性，臨床上常應(yīng)用抗生素來(lái)抑制或清除牙周致病菌，以提高臨床療效。在牙周炎患者的基礎(chǔ)機(jī)械治療中通過(guò)輔助應(yīng)用相關(guān)的抗菌藥物，可使藥物的作用深達(dá)牙周袋底，并能有效消除侵入患者牙周袋壁上頜口腔黏膜中的致病菌，對(duì)于單純機(jī)械治療的方案效果更加顯著。本研究旨在比較抗生素不同給藥途徑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療GAgP的應(yīng)用效果，為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月上海滬東醫(yī)院口腔科收治的126例GAgP患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年Armitage[5]國(guó)際研討會(huì)提出的牙周疾病和狀況分類(lèi)系統(tǒng)中GAgP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近半年內(nèi)未服用任何抗生素；③既往未接受正畸治療，且近1年內(nèi)未接受牙周治療；④臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全口牙不足25顆；②對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物等抗生素過(guò)敏；③合并心、肝、腎等臟器的嚴(yán)重疾病或全身系統(tǒng)性疾病史；④吸煙者；⑤妊娠期婦女。上述患者根據(jù)治療方法不同分為局部組、全身組、對(duì)照組，各42例，患牙數(shù)分別為526顆，498顆，515顆。各組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、患牙的位置分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究方案及方法經(jīng)上海滬東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，標(biāo)本的采集過(guò)程以及研究方法均符合赫爾辛基宣言，患者本人或家屬均簽署了書(shū)面《知情同意書(shū)》。

1.2方法 患者確診后均給予牙周基礎(chǔ)治療，首先對(duì)患者進(jìn)行口腔的衛(wèi)生指導(dǎo)，如正確刷牙、使用牙線等，然后在Primacaine(碧蘭麻)局部麻醉下完成徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，并用3%過(guò)氧化氫沖洗牙周袋。在此基礎(chǔ)上，局部組選擇牙周探診深度(probing depth，PD)>5 mm的位點(diǎn)，將2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏(Sunstar INC Japan生產(chǎn)，批號(hào)：H20100244)通過(guò)注射器注入牙周袋的底部，注意注射速度不能過(guò)快，直到齦緣處可見(jiàn)軟膏，給藥后1 h內(nèi)禁食、禁止漱口，每周注射1次，連續(xù)給藥4周；全身組患者口服阿奇霉素，每次0.5 g，每日1次，飯后2 h服用，連用3 d。

表1 各組GAgP患者基線資料比較

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素；a為F值，余為χ2值

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1牙周療效 全部患者在治療前、治療后6周進(jìn)行牙周療效評(píng)估，選擇PD≥5 mm位點(diǎn)進(jìn)行觀察，每顆牙記錄近中頰、頰正中、遠(yuǎn)中頰和舌正中4個(gè)位點(diǎn)，評(píng)估牙周相關(guān)指標(biāo):出血指數(shù)(bleeding index，BI)、菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)、臨床附著喪失(clinical attachment loss，CAL)、PD。BI是用牙周探針輕探入牙周袋底，取出探針30 s后觀察有無(wú)出血，總分0～5分，分?jǐn)?shù)越高表明出血情況越嚴(yán)重。PLI是通過(guò)肉眼直接觀察與探針探查來(lái)確定齦緣附近牙面的菌斑量，總分0～3分，分?jǐn)?shù)越高表明菌斑量越多。CAL、PD分別是指袋底至釉牙骨質(zhì)界的距離、齦緣至袋底或齦溝底的距離。

1.3.2血清炎癥指標(biāo)與生化指標(biāo) 在治療前、治療后6周，采集全部患者的清晨空腹靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、高敏C 反應(yīng)蛋白(high-sensiti-vity C-reaction protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

2 結(jié) 果

2.1各組患者治療前后牙周相關(guān)指標(biāo)比較 三組間BI、PLI、CAL、PD比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各組治療后BI、PLI、CAL、PD均明顯低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時(shí)間點(diǎn)間BI、PLI、CAL、PD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2各組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 各組間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各組治療后TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6均低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時(shí)點(diǎn)間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

組別例數(shù)BI (分)治療前治療后PLI (分)治療前治療后CAL (mm)治療前治療后PD (mm)治療前治療后對(duì)照組423.41±0.452.05±0.322.75±0.661.90±0.346.73±1.985.32±1.126.40±1.324.86±1.27局部組423.23±0.531.63±0.692.66±0.511.19±0.396.69±1.883.82±0.526.39±1.533.06±0.83全身組423.33±0.501.86±0.232.53±0.561.39±0.436.83±1.964.13±0.646.59±1.663.39±1.02 組間F=15.231 P<0.001F=16.012 P<0.001F=18.023 P<0.001F=20.124 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=20.031 P<0.001F=22.331 P<0.001F=16.331 P<0.001F=15.336 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=2.332 P=0.152F=1.053 P=0.166F=1.077 P=0.157F=1.665 P=0.167

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；BI：出血指數(shù)；PLI：菌斑指數(shù)；CAL：臨床附著喪失；PD：牙周探診深度；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素

組別例數(shù)TNF-α(ng/L)治療前治療后PCT (μg/L)治療前治療后hs-CRP (mg/L)治療前治療后IL-6 (mg/L)治療前治療后對(duì)照組4250.65±8.0335.46±4.0620.01±4.2012.21±2.3225.36±4.8115.33±2.3630.41±5.5615.32±2.45局部組4250.33±5.3919.69±3.9620.09±3.098.69±1.9325.33±2.819.93±1.8130.39±2.5613.93±2.01全身組4255.69±8.3623.39±8.8918.59±3.6910.23±5.0823.98±4.0312.33±5.1928.13±4.0511.69±4.33 組間F=16.235 P<0.001F=17.332 P<0.001F=19.022 P<0.001F=16.339 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=19.556 P<0.001F=20.036 P<0.001F=17.432 P<0.001F=18.475 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=2.065 P=0.165F=1.374 P=0.184F=1.366 P=0.173F=1.399 P=0.109

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PCT：降鈣素原；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素

3 討 論

GAgP是一種臨床上較少見(jiàn)的嚴(yán)重牙周炎，好發(fā)于年輕女性，其主要特征是在短時(shí)間內(nèi)快速、嚴(yán)重地破壞牙周組織，表現(xiàn)為牙周附著的快速喪失與牙槽骨的快速吸收，引起牙齒松動(dòng)、移位與脫落，牙周組織的破壞速度是慢性牙周炎的3～4倍，常累及全口的多數(shù)牙齒，病變廣泛，不僅影響患者的咀嚼功能，還嚴(yán)重影響患者的心理健康和生存質(zhì)量，近年來(lái)越來(lái)越受到牙周科醫(yī)師的關(guān)注。目前認(rèn)為，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌、放線放線桿菌等特定的微生物感染是GAgP的關(guān)鍵致病因素，這些微生物及其毒素能引起局部的免疫反應(yīng)，釋放一系列炎癥因子[6-10]，故早期抑制或徹底清除病原微生物，長(zhǎng)期保持牙周組織的環(huán)境健康是GAgP的治療目的。與慢性牙周炎類(lèi)似，GAgP患者同樣需要牙周基礎(chǔ)治療，主要指齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，干擾致病菌的生態(tài)環(huán)境，清除可疑的致病菌，實(shí)現(xiàn)牙周組織的再附著，是GAgP的基礎(chǔ)治療手段，臨床應(yīng)用廣泛。但由于齦下牙根面的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，單純實(shí)施牙周的機(jī)械治療效果有限，致病菌的清除率不高，且容易復(fù)發(fā)，尤其是已侵入牙周結(jié)締組織者。對(duì)此，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，包括局部注射和口服兩種給藥途徑，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

在全身用藥方面，口服阿莫西林和甲硝唑是AgP的常用治療方案，阿莫西林是一種半合成青霉素類(lèi)廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等多個(gè)細(xì)菌敏感，而甲硝唑主要用于厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，兩者聯(lián)合后擴(kuò)大了抗菌譜，抗菌效果顯著。但兩者的不良反應(yīng)均較嚴(yán)重，甲硝唑能引起皮疹、胃腸道不適、頭痛、粒細(xì)胞減少、潮紅、腸痙攣、肝毒性等，且有致畸作用，不適合于妊娠期和哺乳期婦女；阿莫西林也較容易引起過(guò)敏、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，故兩藥聯(lián)用后的應(yīng)用范圍較窄，容易出現(xiàn)患者不耐受，尤其是需要長(zhǎng)期服藥者，這也是近年來(lái)局部給藥越來(lái)越受到臨床重視的原因之一。阿奇霉素是一種半合成、廣譜的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，對(duì)厭氧菌、多數(shù)革蘭陰性菌、產(chǎn)黑色素類(lèi)桿菌、螺旋體和一些非典型致病菌等具有很強(qiáng)的抗菌活性，具有組織滲透性佳、半衰期長(zhǎng)、抗菌作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，且不良反應(yīng)較弱，基本無(wú)明顯的過(guò)敏反應(yīng)。而作為AgP患者齦下菌斑的常見(jiàn)可疑致病菌牙齦卟啉單胞菌與福賽坦菌均為專(zhuān)性厭氧的革蘭陰性菌，對(duì)阿奇霉素的敏感性均較高[11]，故阿奇霉素適合于AgP的抗菌治療。阿奇霉素的組織滲透性較強(qiáng)，能有效滲透進(jìn)口腔生物膜，抑制多糖的合成，從而阻止菌斑生物膜的生成，降低細(xì)菌的黏附能力，這也是甲硝唑+阿莫西林治療方案的優(yōu)勢(shì)，且阿奇霉素能被吞噬細(xì)胞所攝取，能長(zhǎng)時(shí)間在炎癥組織中釋放，故在局部牙周炎癥組織中的藥物濃度同樣較高[12]。此外，阿奇霉素的全身毒性較弱，不良反應(yīng)較少，故治療依從性更好，應(yīng)用范圍較廣。國(guó)內(nèi)已有研究證實(shí)，AgP患者在牙周基礎(chǔ)治療后口服阿奇霉素與口服甲硝唑+阿莫西林的效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者治療后的BI、PD、CAL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

米諾環(huán)素又稱(chēng)為美滿(mǎn)環(huán)素，是一種抗菌作用最強(qiáng)的四環(huán)素類(lèi)抗生素，其抗菌譜廣泛，具有較強(qiáng)的組織穿透力，對(duì)大多數(shù)牙周致病菌敏感[14]，且能抑制膠原酶，促進(jìn)牙周組織再生長(zhǎng)，適合于牙周炎的治療[15]。由于全身應(yīng)用米諾環(huán)素的不良反應(yīng)較多，臨床上常采用局部注射的給藥途徑，米諾環(huán)素也成為當(dāng)前AgP等牙周炎局部用藥的首選藥物，局部給藥能明顯升高牙周袋內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且血藥濃度較低，不良反應(yīng)相對(duì)較小，臨床應(yīng)用廣泛[16-18]。肖艷等[19]研究表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上局部輔助米諾環(huán)素軟膏對(duì)AgP的療效顯著，能改善血清CRP、TNF-α和IL-17等炎癥因子水平。但局部應(yīng)用米諾環(huán)素也有不足之處，如引起皮膚的局部色素沉著，出現(xiàn)黑舌等，這可能與其引起口腔菌群失調(diào)有關(guān)。

關(guān)于抗生素的局部用藥與全身用藥，仲琳等[20]研究比較了GAgP患者牙周基礎(chǔ)治療后局部應(yīng)用米諾環(huán)素與口服甲硝唑+阿莫西林這兩種方案的應(yīng)用效果，結(jié)果表明與單純牙周基礎(chǔ)治療相比，抗生素的兩種給藥方式均能明顯提高GAgP的臨床療效，但短期內(nèi)兩者的應(yīng)用效果無(wú)明顯區(qū)別。目前國(guó)內(nèi)比較GAgP患者局部應(yīng)用米諾環(huán)素與口服阿奇霉素的研究較少。本研究結(jié)果顯示，局部組和全身組治療后的牙周相關(guān)指標(biāo)BI、PLI、CAL、PD及血清TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6炎癥因子水平均顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，且局部組的治療效果更佳。提示兩種治療方案均有明顯的臨床療效，但局部用藥具有靶向作用，治療效果更佳。

局部應(yīng)用抗生素能明顯減少注射部位的細(xì)菌量，減輕炎癥反應(yīng)，避免全身用藥的不良反應(yīng)，安全性較高，但其只能在牙周袋內(nèi)進(jìn)行注射給藥，無(wú)法作用于定植在頰部、扁桃體、舌背等黏膜處的細(xì)菌，作用范圍較窄，且治療周期長(zhǎng)，每周注射1次，需連續(xù)給藥4周。而口服抗生素能讓藥物通過(guò)血液達(dá)到口腔多個(gè)部位的黏膜處，進(jìn)一步抑制致病菌的入侵與在袋內(nèi)的再定植，預(yù)防病變復(fù)發(fā)，還能減少疾病活躍的位點(diǎn)，有助于長(zhǎng)期控制病情，且口服阿奇霉素只需連用3 d，用藥依從性較高，但全身給藥后牙周袋內(nèi)的藥物濃度相對(duì)較低，且更容易引起機(jī)體的菌群失調(diào)，不良反應(yīng)也相對(duì)較多。局部用藥可能更適合于全口受累牙數(shù)較少，或不能口服抗生素、有藥物過(guò)敏史的患者，而全身用藥可能更適合于牙感染位點(diǎn)較多、局部用藥仍不能控制者，可在選擇局部用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合全身用藥，提高臨床療效，防止炎癥復(fù)發(fā)。值得注意的是，抗生素的應(yīng)用對(duì)于GAgP均是輔助治療方法，單用任何抗生素都不能有效治療GAgP，需在用藥前實(shí)施徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，通過(guò)機(jī)械治療來(lái)清除菌斑牙石，破壞菌斑的生物膜結(jié)構(gòu)，同時(shí)需進(jìn)行口腔衛(wèi)生的健康宣教與指導(dǎo)，加強(qiáng)對(duì)菌斑的控制。

綜上所述，局部注射米諾環(huán)素、口服阿奇霉素這兩個(gè)抗生素給藥方案聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療對(duì)GAgP均有顯著的治療效果，局部應(yīng)用抗生素能明顯改善牙周相關(guān)指標(biāo)與炎癥反應(yīng)，治療效果更加明顯。