孫立平，王助衡，底建輝，高翠敏

0 引言

通常情況下，凝固酶陰性葡萄球菌(Coagulase-negativeStaphylococcus，CoNS)是條件致病菌，但其是引起新生兒膿毒癥的常見病原體[1]。萬古霉素是治療CoNS感染的首選抗生素[2]。雖然尚無臨床研究的證據(jù)支持，但藥代動力學研究結(jié)果顯示，將血漿谷濃度(Trough levels，TLs)提高至最低抑菌濃度(Minimum inhibitory drug concentration，MIC)水平可以顯著提高萬古霉素的細菌殺滅效果[3]?！度f古霉素臨床應用專家共識》也要求重點監(jiān)測包括藥代動力學參數(shù)在內(nèi)的新生兒萬古霉素的應用情況[4]。本研究通過探討新生兒萬古霉素經(jīng)驗劑量TLs的結(jié)果，按照藥代動力學模型，計算要達到目標血漿谷濃度(Target trough levels，TTLs)所需要萬古霉素的劑量，進而優(yōu)化萬古霉素的給藥方案。

1 對象與方法

1.1 醫(yī)學倫理 本文為觀察性回顧研究，獲得首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準，且全部過程接受該委員會的監(jiān)督。

1.2 研究對象 連續(xù)納入2015年4月1日至2016年12月31日在我院新生兒病房接受初始萬古霉素治療的新生兒。排除標準：胎齡<28周；無萬古霉素血漿濃度檢測結(jié)果；萬古霉素治療初始劑量超出15～45 mg/d范圍[1,4]。將血藥濃度檢測≥2次的患兒納入藥代動力學參數(shù)的計算過程。

1.3 萬古霉素使用和血漿濃度檢測方法 納入患兒均靜脈滴注萬古霉素(美國禮來公司，國藥準字H20140174)，給藥方式采用微量輸液泵60 min持續(xù)泵入，每次泵入結(jié)束后常規(guī)給予2次1 ml注射用水脈沖沖洗泵管。在第3劑給藥前30 min內(nèi)抽取血液標本，用于檢測萬古霉素的血漿濃度[5]。根據(jù)血藥濃度的結(jié)果調(diào)整萬古霉素的使用劑量，使血藥濃度維持在10～20 mg/L的目標范圍[3,6]。

本研究記錄的萬古霉素血漿濃度均來自所在醫(yī)療機構(gòu)中心化驗室出具的檢驗報告單。檢測方法采用酶放大免疫分析法，檢驗設備為Cobas 6000檢驗診斷儀(羅氏診斷設備公司，美國)，其檢測范圍設定是2～80 mg/L。

1.4 數(shù)據(jù)收集 收集納入患兒的人口和臨床資料。本研究中患兒年齡是按照生后年齡(Postnatal age，PNA)計算，胎齡是按照停經(jīng)年齡(Postmenstrual age，PMA)計算。記錄應用萬古霉素單次劑量、給藥間隔時間、日總劑量、抽取(檢測血漿萬古霉素濃度)標本的時間。

1.5 數(shù)據(jù)處理 根據(jù)萬古霉素的血藥濃度(<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L)將患兒分為3組，分別計算每組患兒占所有納入患兒的百分率。估算萬古霉素的TLs值，再分別計算TLs值<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L患兒的百分率。按照藥代動力學模型[6-7]，計算萬古霉素的半衰期、24 h曲線下面積(Area under the curve，AUC)以及AUC24 h/MIC的值。本研究采用1 mg/L作為CoNS的MIC值[3]。采用Neofax的單室模型方法[7]，根據(jù)藥代動力學結(jié)果，計算為達到目標血藥濃度(15 mg/L)所需要的給藥劑量。

2 結(jié)果

2.1 納入患兒的人口和一般臨床資料 本研究最終納入107例患兒，其中21例(20%)患兒的年齡≤7 d。88例(86%)患兒為早產(chǎn)兒，其中57例(53%)患兒的胎齡≤29周，35例(33%)患兒的胎齡為29～36周。初始應用萬古霉素的患兒年齡為11(6，18) d，其中早產(chǎn)兒組為11(6，17) d，足月兒組為13(7，19) d。納入患兒的人口和一般臨床資料見表1。

表1 患兒的人口和一般臨床資料

注：*中位數(shù)(四分位間距)

2.2 血藥濃度結(jié)果 血藥濃度檢測的結(jié)果顯示，在給予經(jīng)驗劑量(15～45 mg/d)萬古霉素后，107例患兒血藥濃度為(7.65±1.29) mg/L(分布情況見表2)，其中有33例(31%)患兒的血藥濃度在10～20 mg/L的目標范圍內(nèi)，71例(66%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L，3例(3%)患兒的血藥濃度高于20 mg/L。亞組分析的結(jié)果顯示，在53例極低體重兒(1 000 g≤體重<1 500 g)中，有41例(77%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L；在19例超低體重兒(體重<1 000 g)中有17例(89%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L。

在納入的患兒中，有97例患兒萬古霉素血藥濃度檢測至少2次被納入藥代動力學參數(shù)的計算過程，其中28例(29%)患兒的TLs在TTLs范圍(10～20 mg/L)內(nèi)。在給予經(jīng)驗劑量的萬古霉素后，患兒的藥代動力學結(jié)果(實測)見表3，AUC24h/MIC>400的患兒占所有患兒的59%(57/97)。

表2 給予經(jīng)驗劑量萬古霉素后患兒的血藥濃度(例，%)

2.3 萬古霉素的給藥方案 97例患兒萬古霉素血藥濃度檢測至少2次被納入藥代動力學參數(shù)的計算過程。萬古霉素的半衰期為(6.5±1.9) h，進一步亞組分析顯示，胎齡≤29周的半衰期最長，為(9.7±2.1) h，胎齡≥37周的半衰期最短，為(4.3±1.3) h。因此，對于胎齡≤29周的新生兒，推薦較長的給藥間隔(12 h)，胎齡≥30周的新生兒推薦較短的給藥間隔(8 h)。

表3 給予經(jīng)驗劑量的萬古霉素后患兒的藥代動力學結(jié)果(實測)

注：*中位數(shù)(四分位間距)

計算為達到目標血藥濃度(15 mg/L)所需的萬古霉素劑量(推薦劑量)，結(jié)果見表4。按照藥代動力學模型，預測采用推薦劑量萬古霉素后，患兒的藥代動力學效果見表5。預測AUC24h/MIC>400的患兒占所有患兒的87%，有2例患兒預測血藥濃度超過50 mg/L，分別為54、52 mg/L。本研究推薦萬古霉素的初始劑量為20～40 mg/d。

表4 為達到目標血藥濃度(15 mg/L)所需萬古霉素的劑量

表5 給予推薦劑量的萬古霉素后患兒的藥代動力學效果(預測)(例)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：①萬古霉素的經(jīng)驗劑量是不足的，需要對其進行優(yōu)化；②患兒胎齡影響萬古霉素的半衰期。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，應用萬古霉素治療新生兒時，建議采用以下給藥方案：劑量為20～40 mg/d；對于胎齡≤29周的給藥間隔為12 h，胎齡≥30周的給藥間隔為8 h。

有報道，萬古霉素的經(jīng)驗劑量(15～45 mg/d)達到治療性血藥濃度(目標濃度)的情況不理想[8-10]。本研究結(jié)果顯示，66%的患兒的血藥濃度低于目標濃度，達到目標濃度的只有31%，超低體重患兒達標率更低(5%)。此外，現(xiàn)有的經(jīng)驗性萬古霉素劑量不足，這一結(jié)果與其他部分研究相似[10-13]。上述結(jié)果提示，調(diào)整萬古霉素的經(jīng)驗劑量是必要的。藥代動力學研究顯示，患兒胎齡會顯著影響萬古霉素的體內(nèi)清除速度[14-15]。因此，本研究在計算推薦劑量時，對不同胎齡的患兒進行了亞組分析。

本研究推薦萬古霉素的劑量為20～40 mg/d。使用該劑量可以將萬古霉素血藥濃度的達標率從現(xiàn)有的29%提高至74%。Kim等[16]推薦，對于新生兒，萬古霉素的初始劑量應采用9～12 mg/kg，每8小時靜脈給藥1次，與本研究結(jié)果基本一致。Rocha等[17]推薦對于新生兒萬古霉素的劑量為25～45 mg/d，略高于本研究推薦的20～40 mg/d，產(chǎn)生差異的主要原因可能是研究群體不同。本研究還發(fā)現(xiàn)，胎齡≤29周的患兒萬古霉素的半衰期較胎齡≥37周的患兒顯著延長。產(chǎn)生這一差異的原因可能是胎齡≤29周的患兒的腎臟尚未發(fā)育成熟，腎臟排泄藥物的功能不完備。所以，建議對于胎齡≤29周的患兒，萬古霉素的給藥間隔延長至12 h。對于胎齡≤29周的患兒，采用12 h的給藥間隔和20～40 mg/d的劑量可以獲得82%(82/100)萬古霉素血藥濃度的達標率，且不會出現(xiàn)藥物過量的現(xiàn)象(表5)。

本研究推薦，萬古霉素劑量可以將AUC24h與MIC的比值從449提高至557，將AUC24h/MIC>400患兒的百分率從59%提高至87%。Lo等[18]在計算理想的萬古霉素劑量時，采用了與本研究相同的指標“AUC24h/MIC>400”。Lo等[18]推薦的萬古霉素劑量為12.5～40 mg/d，與本研究結(jié)果相似。2013年，Le等[19]以兒童作為研究對象，結(jié)果顯示，在計算理想的萬古霉素劑量時，分別采用“AUC24h/MIC>400”和“TLs為9 mg/L”2種指標所得的結(jié)果基本一致，建議優(yōu)先采用前者，其原因是“AUC24h/MIC>400”可能更有利于降低藥物過量的風險。值得注意的是，由于新生兒和兒童在人群特征上存在明顯差異，故Le等[19]學者的建議對新生兒的適用性尚未得到驗證。本研究有2例患兒預測血藥濃度分別為54、52 mg/L，其分布容積明顯低于正常水平，其中1例患兒由于腎功能損害導致藥物半衰期明顯延長(14.3 h)。因此，對于該類患兒應考慮調(diào)整劑量并加強血藥濃度的監(jiān)測。對于低體重兒、新生兒，由于其血藥半衰期延長，易出現(xiàn)血藥濃度過大，故應及時監(jiān)測血藥濃度，避免對患兒的腎臟造成損傷。

由于在臨床實踐中獲得血藥濃度的峰值非常困難，因此，本研究無法獲得所有患兒確切的TLs數(shù)值。本研究采用在給藥前30 min內(nèi)抽取血液標本用于檢測TLs的方法，盡管會產(chǎn)生測量偏移，但在可能的范圍內(nèi)最大限度地保障了檢測TLs的準確性。由于研究設計本身的特點，受回顧性研究限制。本研究所推薦的萬古霉素給藥方案的有效性和安全性還需要將來的臨床研究來驗證。