張牧秋 古俊楠 劉瑜 王建強 李超

摘要：心房顫動合并急性冠脈綜合征的發(fā)病率逐年增高，其治療方案越來越受到人們的關(guān)注。由于冠脈血栓和房顫血栓的形成機制不同，因此抗栓治療的難點在于如何平衡出血和血栓風險，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，新型口服抗凝藥物的上市為抗栓治療提供了新的思路，本文將對新型口服抗凝藥物在房顫合并急性冠脈綜合征患者抗栓治療方面的相關(guān)研究進行綜述。

關(guān)鍵詞：心房顫動;急性冠脈綜合征;新型口服抗凝藥

中圖分類號：R541.4;R541.75? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.010

文章編號：1006-1959（2019）13-0028-04

Abstract：The incidence of atrial fibrillation complicated with acute coronary syndrome has increased year by year， and its treatment plan has attracted more and more attention. Because of the different mechanisms of coronary thrombosis and atrial fibrillation， the difficulty in antithrombotic therapy is how to balance the risk of bleeding and thrombosis to reduce the incidence of complications. In recent years， the launch of new oral anticoagulant drugs has provided new ideas for antithrombotic therapy. This article will review the related research on new oral anticoagulant drugs in the treatment of atrial fibrillation with antithrombotic therapy in patients with acute coronary syndrome.

Key words：Atrial fibrillation;Acute coronary syndrome;New oral anticoagulants

冠心?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）是目前臨床上最為常見的心血管疾病，而房顫是我國最常見的心律失常性疾病。隨著老年人口不斷增長，冠心病并發(fā)房顫患者數(shù)量不斷增加[1]。6%～21%的急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者伴有心房顫動（atrial fibrillation，AF），而在冠心病接受選擇性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，5%～8%的患者合并有房顫[2-5]。在急性冠脈綜合征合并房顫的患者中，既需要抗凝藥物預防卒中，又需要雙聯(lián)抗血小板藥物（DAPT）預防冠脈血栓事件的發(fā)生。但在服用抗凝藥物的同時服用雙重抗血小板藥物（三聯(lián)療法）會導致患者出血風險顯著上升。因此如何平衡這類患者出血與缺血風險以及預防缺血或出血并發(fā)癥是備受關(guān)注的問題。目前，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACS）對于房顫合并急性冠脈綜合征患者的作用越來越受到人們關(guān)注，許多大型試驗也隨之開展。本文主要綜述近期發(fā)表的NOACS大型臨床試驗以及國際間的專家共識和指南，現(xiàn)報告如下。

1 NOACS的作用機制

NOACS分為兩大類，分別是直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制劑（達比加群）和直接因子Xa抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班）。與華法林相比，這些NOACS具有可預測的藥物動力學特征，并且不需要常規(guī)的抗凝血劑監(jiān)測。達比加群在經(jīng)過嚴格的Ⅲ期臨床試驗后，美國食品藥品管理局（FDA）2010年批準其上市，以預防非瓣膜性房顫患者腦卒中。之后，利伐沙班和阿哌沙班分別在2011年和2012年獲得批準上市，依多沙班則在2015年獲得了FDA的批準[6]。

1.1達比加群? 達比加群以高親和力和特異性結(jié)合凝血酶，抑制結(jié)合纖維蛋白的凝血酶和未結(jié)合的凝血酶。與利伐沙班和阿哌沙班不同，達比加群酯是一種口服前體藥物，通過腸道，血漿和肝臟中普遍存在的非特異性酯酶快速吸收并完全水解為活性分子達比加群[7， 8]。

1.2依多沙班、利伐沙班及阿哌沙班? 依多沙班、利伐沙班和阿哌沙班是高特異性、直接抑制因子Xa的口服藥物，對Xa因子以及凝血酶原酶復合物均有強效的抑制作用。同時利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。

2 NOACS臨床試驗

2.1房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案選擇? 由于房顫患者PCI術(shù)后抗栓的特殊性，需要慎重衡量二聯(lián)方案（氯吡格雷+口服抗凝藥）或三聯(lián)方案（氯吡格雷+阿司匹林+口服抗凝藥）。前瞻性多中心隨機對照研究WOEST實驗通過為期1年的觀察，比較了二聯(lián)方案與三聯(lián)方案的安全性和有效性，結(jié)果表明二聯(lián)治療（無阿司匹林）與三聯(lián)治療相比可顯著減少出血并發(fā)癥，且不會增加血栓事件的發(fā)生率[9]。提示對于房顫患者在PCI術(shù)后，采用二聯(lián)抗栓方案是比較理想的選擇。但WOEST實驗存在一定的局限性，主要在于該研究僅納入了573例患者，樣本量過少，且僅隨訪了1年，時間較短，需要更長時間的隨訪觀察。Oscar ？魻等[10]納入了263例患者進行了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的回顧性隊列研究，結(jié)果證實三聯(lián)療法和二聯(lián)療法的栓塞率和出血率相似，雖然樣本量小的問題仍然存在，但對于二聯(lián)療法的有效性和安全性仍提供了有力佐證。類似實驗與上述實驗結(jié)果相似[11， 12]，提示二聯(lián)療法是房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案的更優(yōu)選擇。然而，由于上述試驗沒有使用新型抗凝藥，因此并不能確定新型抗凝藥與氯吡格雷和（或）阿司匹林聯(lián)合應用的效果。

2.2 NOACS在房顫患者合并ACS或PCI的抗栓方案中的應用? 隨著NOACS的優(yōu)勢逐漸為人們所重視，圍繞NOACS用于房顫患者時的安全性和有效性展開大量試驗。較早進行相關(guān)研究的大型試驗ROCKET-AF試驗比較了在高危房顫患者中使用利伐沙班和華法林的效果，結(jié)果表明利伐沙班組的血栓栓塞事件發(fā)生率較華法林組降低，且利伐沙班組顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低，證實了利伐沙班的有效性和安全性，為其在高?；颊咧械膽脙?yōu)勢提供了證據(jù)[13]。類似的大型試驗如RE-LY試驗[14]、ARISTOTLE試驗、ENGAGE-AF試驗[15]均證實了達比加群、阿哌沙班、依度沙班在房顫患者中的安全性和有效性，為個體化的房顫抗栓治療方案提供選擇依據(jù)。

目前，NOACS的安全性和有效性已得到證實，華法林的諸多弊端引發(fā)了是否能使用NOACS取而代之的討論。而由于房顫患者合并ACS或PCI術(shù)后的抗栓方案存在其特殊性，更加引起重視，國際上出現(xiàn)了眾多大型多中心、隨機開放性試驗來比較NOACS和華法林在房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案的安全性和有效性，如PIONEER AF-PCI試驗[16]證實了含有利伐沙班實驗組的嚴重出血事件發(fā)生率均低于含有OAC的三聯(lián)治療組，而血栓事件發(fā)生率（心血管死亡率、心肌梗死、卒中的復合終點）相似。同樣，RE-DUAL PCI 實驗[17]是基于RE-LY實驗之后針對達比加群在房顫患者PCI術(shù)后抗栓治療進行的深入研究，其人群定位更為明確，結(jié)果顯示達比加群二聯(lián)療法的主要出血事件均低于傳統(tǒng)三聯(lián)療法，而血栓栓塞事件的風險與三聯(lián)療法基本一致。但上述實驗均存在其局限性，即暫時無法準確評估NOACS與華法林相比的有效性，并且RE-DUAL PCI 實驗由于分組的設計性問題，難以證明其出血性的減少是由于在方案中使用了NOACS還是由于舍棄了阿司匹林，因此需要進一步優(yōu)化設計方案進行研究。

在優(yōu)化實驗設計方案的基礎(chǔ)上，國際上最新開展了具有開放性、2×2析因設計的隨機對照試驗，即AUGUSTUS試驗，析因設計排除了阿司匹林對結(jié)論的干擾作用。該實驗證明了在房顫合并ACS患者中，阿哌沙班+p2y12抑制劑的方案比傳統(tǒng)三聯(lián)療法出血率顯著降低，且缺血事件發(fā)生率沒有明顯升高[18]。其結(jié)果與北美共識推薦在目標人群中使用NOACS加P2Y12抑制劑的療法是相符的，而與歐洲指南中推薦傳統(tǒng)三聯(lián)療法相悖。盡管試驗的設計有所改進，后續(xù)的同類型大型試驗如ENTRUST-AF PCI實驗[19]等也在持續(xù)進行中，但這些實驗的缺點一致，即其樣本量還不足以檢測出各組缺血事件結(jié)果的差異性，這些差異性雖然細微，但在臨床上也有可能具有潛在的臨床重要意義。為了彌補這一不足需要更大的樣本量、資金投入和患者管理監(jiān)測力度，這在當前暫時難以解決，但上述試驗結(jié)論對于NOACS在房顫患者合并ACS或PCI術(shù)后的使用仍具有重要的提示意義。

目前的試驗基本都證實了在房顫合并ACS或PCI術(shù)后患者的抗栓方案中，使用NOACS代替華法林安全性更高。雖然其有效性難以得到明確的驗證，但與華法林受到多種因素影響、需要隨時監(jiān)測凝血指標等缺點相比，在無禁忌證的前提下，使用NOACS應當成為更優(yōu)選擇。

3房顫抗凝治療及NOACS的使用推薦

3.1非維生素K拮抗口服抗凝劑的優(yōu)勢及局限性? ? 非維生素K拮抗口服抗凝劑作為一種新型的NOACS，近年來逐漸成為各大房顫指南和共識首選的抗凝藥物。相比于OAC，NOACS具有治療更方便，波動范圍小，起效快，半衰期短，與藥物和飲食相互作用少，不需要抗凝監(jiān)測等優(yōu)點[20， 21]。在出血風險方面，2018 EHRA指南和2019AHA指南共同表明含有NOACS的二聯(lián)治療比含有OAC的二聯(lián)治療出血風險少[8， 22， 23]。與此同時，2018ESC指南表明對于需要抗凝和抗血小板治療的非瓣膜性房顫患者，NOAC優(yōu)于VKA[24， 25]。至于使用NOACS產(chǎn)生的支架內(nèi)血栓或者是系統(tǒng)性血栓栓塞的風險目前還難以評估，需要進一步的證據(jù)。

達比加群和利伐沙班對機體腎功能有一定影響，因為大部分NOACs通過腎臟排泄，少量通過肝臟代謝，即使是肝腎雙通道排泄的利伐沙班，在使用時也會使肝腎負擔增加，因此肝腎功能不全患者在使用NOACS時需要仔細評估，謹慎用藥。阿哌沙班對腎功能影響較少，近期有試驗表明可以用于尿毒癥患者，但國內(nèi)CFDA沒有批準上市。

3.2各國指南推薦的房顫合并ACS的抗栓治療方案? 大多數(shù)共識默認房顫合并ACS在PCI術(shù)后的初始抗栓治療方案為三聯(lián)治療。EHRA、ESC、亞太共識均認為對于大多數(shù)患者而言，應考慮應用包括口服抗凝藥、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療1～6個月[22-24]。

對于出血風險極高的患者，EHRA認為雙聯(lián)療法可以從出院時開始考慮并持續(xù)1年，然后單獨使用OAC長期治療。而ESC建議選擇二聯(lián)抗栓藥物治療3～6個月，之后單獨使用口服抗凝藥進行長期治療[23]。

對于低出血風險，高缺血風險的患者，EHRA、ESC和亞太共識認為三聯(lián)療法仍為PCI術(shù)后第1個月的初始治療，北美推薦的時間為4～6周，因為這是支架內(nèi)血栓形成的高危時期。而后使用雙聯(lián)療法持續(xù)到PCI術(shù)后12個月，再單獨使用口服抗凝藥維持治療[23-25]。Fiedler KA等[26]的ISAR-TRIPLE臨床試驗與指南相符，該實驗目的為研究藥物洗脫支架植入術(shù)后需要口服抗凝的患者的三聯(lián)治療持續(xù)時間，該研究包含了614例植入藥物洗脫支架的患者，將其分為兩組，兩組患者同時服用阿司匹林和OAC，分別服用6個月、6周的氯吡格雷。結(jié)果表明兩組患者的缺血終點無顯著性差異[12（4.0%）vs.13（4.3%）];HR：0.93;95%CI：0.43～2.05;P=0.87），出血終點的風險也無顯著差異[16（5.3%） vs.12（4.0%）];HR：1.35;95%CI：0.64～2.84;P=0.44）。該實驗表明，當綜合考慮死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成及大出血等作為實驗終點時，6周的三聯(lián)療法與6個月相比無統(tǒng)計學差異。提示臨床醫(yī)師在選擇較短或較長的三聯(lián)療法時，應權(quán)衡缺血和出血風險。

對于出血風險極低的患者，EHRA認為根據(jù)臨床情況，三聯(lián)療法可延長至3～6個月，而后使用雙聯(lián)療法持續(xù)到PCI術(shù)后12個月，再單獨使用口服抗凝藥維持治療[23]。

對于栓塞風險低（CHA2DS2-VASc評分為0～1分的患者），北美共識認為可以選擇雙聯(lián)抗血小板治療方案，并應隨著時間的推移重新考慮抗凝適應癥[22]。

3.3 P2Y12抑制劑選擇的指南推薦? 大多數(shù)共識提到在三聯(lián)療法中，p2y12抑制劑均推薦選擇氯吡格雷[22， 23， 25， 27]。Sarafoff N等[28]的一項單中心前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷三聯(lián)療法相比，普拉格雷三聯(lián)療法與心肌梗塞（TIMI）主要或輕微出血事件中溶栓治療的發(fā)生率較高有關(guān)。Jackson LR等[29]的TRANSLATE-ACS研究證明，急性心梗PCI術(shù)后抗栓時，使用普拉格雷的三聯(lián)療法與使用氯吡格雷的三聯(lián)療法相比，出血事件發(fā)生率更高（39.0% vs.24.4%，adjusted IRR：2.37，95%CI：1.36～4.15;P=0.003）。同時，替卡格雷和普拉格雷與NOACS聯(lián)合使用的風險尚不清楚，因此不推薦使用[23， 25]。

4總結(jié)

自NOACS（達比加群、阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班）陸續(xù)上市，因其相較VKA的多種優(yōu)勢，引發(fā)了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。在最新的房顫推薦指南中，NOACS受到了臨床的青睞，其已被證明是AF患者VKA治療的有吸引力的替代品，其安全性優(yōu)于華法林，有關(guān)NOACS的獲益/風險的大型臨床試驗也在持續(xù)開展，比如正在進行的ENTRUST-AF PCI實驗。未來仍需要大量的臨床試驗和臨床經(jīng)驗來證明其聯(lián)合方案的有效性，以及伴隨使用其他藥物時存在的潛在風險。雖然NOACS降低了出血事件發(fā)生的風險，但所有藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)基本來自于歐美國家，缺乏國內(nèi)的大型臨床試驗結(jié)果，所以NOACS在中國人中的應用評價還需進一步研究證實。但綜合觀察各大指南的臨床推薦，除患有禁忌證以外的患者，NOACS已經(jīng)顯示出其優(yōu)越性，相信隨著研究的進一步開展，關(guān)于NOACS研究的具體數(shù)據(jù)將會更豐富，問題也將逐一解決，NOACS的臨床實際應用也會更廣泛。

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收稿日期：2019-5-4;修回日期：2019-5-14

編輯/成森