姜蕾，郝桂敏，許欣，萬芳芳

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）控制性超促排卵治療過程中的一種醫(yī)源性并發(fā)癥，多由人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）刺激后或自發(fā)黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）高峰后觀察到。CA125是抗卵巢癌細胞系的單克隆抗體識別的一種糖蛋白，在胚胎發(fā)育過程中由體腔上皮大量產(chǎn)生。作為卵巢癌常見的標志物，CA125在健康成年女性血清中呈低濃度水平，而卵巢癌患者的血清中水平顯著升高[1-2]，在子宮內(nèi)膜異位癥女性中水平也略微升高，這表明CA125的產(chǎn)生、合成和分泌并不局限于惡性腫瘤中。本文作者發(fā)現(xiàn)，在IVF-ET助孕后并發(fā)OHSS的患者中CA125水平也會出現(xiàn)異常升高的現(xiàn)象，現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

患者 女，32歲，因原發(fā)不孕12年，于2017年4月12日就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院（我院）生殖醫(yī)學科。平素月經(jīng)周期1～3個月，經(jīng)期7～10 d，無痛經(jīng)。2009年于邢臺市人民醫(yī)院行子宮輸卵管造影示雙側(cè)輸卵管通暢，后于該院促排卵并指導同房10余個周期均未孕。2016年于我院婦科行子宮雙側(cè)附件B型超聲（B超）檢查示：子宮體前位，大小42 mm×28 mm×26 mm正常，兩側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)均大于12個，右側(cè)卵巢大小31 mm×20 mm×25 mm，左側(cè)卵巢大小40 mm×23 mm×20 mm，后回當?shù)蒯t(yī)院促排卵并指導同房3個周期均未孕。2017年5月10日于我院檢驗科測定基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）水平為7.75 U/L，基礎(chǔ)LH水平為21.66 U/L，基礎(chǔ)雌二醇（E2）水平為91.75 pmol/L，基礎(chǔ)睪酮（T）水平為3.75 nmol/L，基礎(chǔ)血清CA125為14.10 U/mL。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為23.4 kg/m2。當天于我院生殖醫(yī)學科測定男方精液濃度160×106/mL，a+b級占10%。初步診斷為：①原發(fā)性不孕；②多囊卵巢綜合征（PCOS）。PCOS的診斷標準參照2003年鹿特丹標準[3]。2017年5月15日該患者于我院生殖醫(yī)學科行IVF-ET助孕，由于患者屬于卵巢高反應(yīng)人群，故采用拮抗劑方案行促排卵。根據(jù)基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、BMI、年齡等，給予FSH（普麗康，美國默沙東公司）150 IU予以促排卵，4 d后測得最大卵泡直徑10 mm，卵泡約15個。繼續(xù)給予普麗康150 IU×1 d，最大卵泡直徑14 mm，多個卵泡介于12～13 mm之間，E2水平為7 475.79 pmol/L，LH為8.74 U/L，患者輕度腹脹，加用加尼瑞克（美國默沙東公司）0.25 mg×1 d，后改為普麗康75 IU＋人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，麗珠集團麗珠制藥廠）75 IU+加尼瑞克0.25 mg×3 d，E2為23 855 pmol/L，LH為2.11 U/L，孕酮為4.77 nmol/L，最大卵泡直徑20 mm，多個卵泡直徑達20 mm以上。給予加尼瑞克0.25 mg約12 h后應(yīng)用hCG（艾澤，默克雪蘭諾公司）250μg扳機，36 h后取卵。2017年5月25日取卵日CA125水平20.25 U/mL。手術(shù)過程順利，獲卵23枚，受精22枚，卵裂22枚，第3日形成可移植胚胎Ⅱ級胚胎3枚，均為7細胞胚胎，剩余5胚進行囊胚培養(yǎng)，第5日形成囊胚3枚，分別為4BB×1枚，4BC×1枚，3BB×1枚，為預(yù)防OHSS行全部胚胎冷凍。

取卵術(shù)后3 d，患者出現(xiàn)下腹脹滿不適，隱痛，行子宮雙側(cè)附件B超檢查示：右側(cè)卵巢大小103 mm×65 mm×74 mm，左側(cè)卵巢大小86 mm×48 mm×65 mm，盆腔積液大小約54 mm×48 mm。血清E2為23 560 pmol/L，CA125為481 U/mL，因患者發(fā)生中度OHSS本周期取消新鮮胚胎移植，改期行凍融胚胎移植，并靜脈滴注白蛋白10 g/次，1次/d×3 d。取卵術(shù)后7 d，患者訴腹脹加重，伴惡心，嘔吐，呼吸困難，行子宮雙附件B超檢查示：右側(cè)卵巢大小107 mm×67 mm×80 mm，左側(cè)卵巢大小89 mm×52 mm×73 mm，盆腔積液大小約75 mm×58 mm。肝功能檢查提示白蛋白水平降低，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。血常規(guī)提示白細胞水平輕度升高，E2為22 790.7 pmol/L，CA125為772 U/mL，提示中度OHSS，后對癥治療行腹腔穿刺放腹水治療?；颊咝g(shù)后恢復(fù)佳，腹脹輕，自愈。

患者于月經(jīng)第2天（2017年6月10日）擬替代周期行凍融胚胎移植，子宮雙側(cè)附件B超檢查示：子宮內(nèi)膜厚度為6 mm，右側(cè)卵巢大小52 mm×35 mm×27 mm，左側(cè)卵巢大小45 mm×33 mm×26 mm。LH為5.28 U/L，T為2.26 nmol/L，CA125為144 U/mL。給予戊酸E22 mg/次，2次/d×4 d，后改為3 mg/次，2次/d×5 d，腸溶阿司匹林25 mg/次，2次/d持續(xù)。治療第10日復(fù)診，子宮內(nèi)膜厚度為10 mm，E2為1 321.2 pmol/L，孕酮為4.13 nmol/L，后注射黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，第5日移植1枚囊胚（4BB），移植日當天檢測CA125為80 U/mL。術(shù)后14 d，β-hCG為2 226 U/L，提示生化妊娠，移植術(shù)后30 d行子宮雙側(cè)附件B超示宮內(nèi)早孕單胎妊娠確診為臨床妊娠。后足月順產(chǎn)分娩一女，新生兒體質(zhì)量3 000 g，出生后隨訪半年體健。

2 討論

2.1 病理性及生理性CA125升高的機制 CA125是Bast在1980年對1例卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者的癌組織進行體外培養(yǎng)并通過雜交瘤技術(shù)獲得的，主要存在于子宮內(nèi)膜表面、宮頸上皮、輸卵管及腹膜等[3-4]。CA125最常見于上皮性卵巢腫瘤患者的血清中[5]，而非惡性腫瘤疾病中仍然有CA125升高，例如子宮內(nèi)膜異位癥患者由于異位病灶侵蝕腹膜，導致大量CA125釋放入血[6]。OHSS病理生理過程為促排卵后多卵泡同時發(fā)育，分泌大量雌激素，血液中腎素原及白細胞介素（interleukin，IL）水平相應(yīng)升高。加之取卵前注射hCG，促進卵泡壁顆粒細胞大量產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，導致體腔毛細血管的通透性增加，體液向第三體腔轉(zhuǎn)移，形成胸水和腹水累及胸膜及腹膜，同樣可產(chǎn)生CA125升高[7-8]。

2.2 OHSS的表現(xiàn)及CA125升高的機制 有早期國外文獻報道CA125血清濃度與優(yōu)勢卵泡的生長相一致。通過觀察排卵后CA125水平持續(xù)升高，提示了CA125的產(chǎn)生與黃體化卵泡和顆粒細胞功能之間的關(guān)系，表明CA125的產(chǎn)生及其血清水平的升高在某種程度上可能反映了卵巢組織的增殖活性[9]。一直以來卵泡自然發(fā)育就被認為是一個精細調(diào)控的炎性反應(yīng)，而OHSS是卵巢過度反應(yīng)的炎性狀態(tài)[10]。OHSS的發(fā)病過程類似全身炎性反應(yīng)綜合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS），其中促炎性細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等均發(fā)揮不同程度的作用[11]。IL-6促進內(nèi)皮細胞生長、分化，促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平上升，已有文獻表明VEGF水平與中重度OHSS的發(fā)生有關(guān)[12]。IL-8是由巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌的一種重要的炎性因子，可介導炎癥反應(yīng)過程，也可誘導內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，促進血管生成[13]。因此，在OHSS發(fā)生過程中，卵巢內(nèi)產(chǎn)生大量的炎性因子，逐步累及卵巢上皮及腹膜，隨著OHSS病程不斷進展，逐漸累及腹膜屏障后，大量CA125抗原通過病損屏障處進入血液循環(huán)，引起CA125水平升高。本例患者自取卵后出現(xiàn)下腹不適，取卵后3 d復(fù)查B超雙卵巢增大，有腹水產(chǎn)生，且CA125水平異常增高，與以往文獻相符合。而隨著OHSS的加重，腹水增加，CA125水平逐步升高，而黃體晚期無hCG的刺激作用，腹水癥狀逐漸減輕，月經(jīng)來潮后CA125下降，逐步趨向正常水平。

2.3 OHSS的預(yù)防與治療 研究顯示，OHSS的高危因素包括年齡＜35歲、AMH＞24.29 nmol/L、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）＞24個、PCOS、發(fā)育卵泡數(shù)＞25個、獲卵數(shù)＞24枚[14]。應(yīng)重點關(guān)注這群高危患者，并從促排起始即采取預(yù)防措施以降低OHSS發(fā)生風險。低促性腺激素（Gn）起始劑量促排，再依據(jù)卵泡大小、數(shù)目及血雌激素水平調(diào)整遞增Gn劑量，可以有效減少因Gn起始劑量過大所致的卵泡過多發(fā)育。最近有Meta分析顯示，拮抗劑方案配合達必佳扳機較長方案可以有效減少OHSS發(fā)生，但用達必佳扳機后行新鮮胚胎移植時需加強黃體支持[15]。當已有卵泡過多發(fā)育時，采取全胚冷凍策略可避免妊娠，從而有效減少遲發(fā)型OHSS發(fā)生[16]。PCOS者促排卵時加用二甲雙胍可以減少雄激素對小卵泡發(fā)育的促進作用，而降低雌激素水平[17]，扳機后應(yīng)用多巴胺受體激動劑（如卡麥角林）可減少VEGF產(chǎn)生[18]，這些藥物均對預(yù)防或減少OHSS有輔助作用。

OHSS的發(fā)生機制尚不明確，通常認為VEGF分泌增加使血管壁通透性增加[19]，體液外滲，血容量不足，引起高凝狀態(tài)及低血容量性低鈉血癥，體液滲入第三間隙可導致胸腹腔積液產(chǎn)生。故治療上，擴容并糾正電解質(zhì)紊亂、預(yù)防性抗凝治療[20]、補充白蛋白提高血漿膠體滲透壓來減少體液外滲均至關(guān)重要，必要時需胸腔穿刺或腹腔穿刺以減輕胸腹腔積液引起的臨床癥狀。

由于OHSS為醫(yī)源性疾病，對患者造成了額外的經(jīng)濟負擔，也對患者身心健康造成一定不良影響。但因其發(fā)生機制尚未明確，仍無有效的避免其發(fā)生的手段，所以及時診斷及對癥治療是關(guān)鍵，CA125可作為輔助診斷方法之一。CA125是否與OHSS嚴重程度相關(guān)，尚需由大樣本的前瞻性隨機對照研究來驗證。