段然，吳沅皞，劉維，王熠

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為手足等小關(guān)節(jié)的對(duì)稱多關(guān)節(jié)炎癥，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累，血清類風(fēng)濕因子陽性[1]。當(dāng)呼吸系統(tǒng)受累時(shí)，可出現(xiàn)胸膜炎、間質(zhì)性肺疾病等肺部疾病，而肺間質(zhì)纖維化引起的呼吸衰竭是最終導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者死亡的最主要原因之一，因此，應(yīng)該積極防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)間質(zhì)性肺疾病[2]。目前對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療主要采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑，以抑制機(jī)體的免疫性炎癥[3]。其中甲氨蝶呤、來氟米特等抗風(fēng)濕藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但對(duì)于部分患者效果仍不夠理想。近年來，我們就白芍總苷聯(lián)合運(yùn)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)疾病的療效進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月～2018年12月本院診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②合并肺間質(zhì)疾??；③肝腎功能無明顯異常；④醫(yī)囑遵從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或者哺乳期婦女；②合并慢性阻塞性肺疾病等肺部疾??；③嚴(yán)重肝腎功能障礙；④合并腫瘤或者其他慢性消耗性疾?。虎輰?duì)本研究使用藥物過敏。78例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各38例。觀察組男5例、女33例，年齡26～75(45.32±11.48)歲，病程1～14(6.35±1.35)年。對(duì)照組男4例、女34例，年齡25～75 (44.89±11.36)歲，病程1～14 (6.28±1.26)年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服甲氨蝶呤片 (通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674) 5 mg/次，1次/d；同時(shí)口服來氟米特(河北萬歲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080054)，開始第1～3天50 mg/次，隔天1次，之后20 mg/次，隔天1次。1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用白芍總苷膠囊 (寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058)口服，第1周0.3 g/次，3次/d；第2周開始0.6 g/次，2次/d；1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察及療效評(píng)價(jià) 根據(jù)臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀體征常用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間和關(guān)節(jié)功能障礙指數(shù)變化；檢測(cè)兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、血小板(PLT)，以及肺功能指標(biāo)如第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC；并參照以下標(biāo)準(zhǔn)[5]判定兩組總體療效：①痊愈:臨床癥狀體征完全消失，血清學(xué)指標(biāo)正常，肺功能正常；②顯效:臨床癥狀體征顯著改善，血清學(xué)指標(biāo)接近正常，肺功能顯著改善；③有效:臨床癥狀體征、血清學(xué)指標(biāo)與肺功能有所改善；④無效:臨床癥狀體征、血清學(xué)指標(biāo)與肺功能均無改善。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀體征變化 與治療前比較，治療后兩組關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間和關(guān)節(jié)功能障礙均改善(P均<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善效果更好(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀體征比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組治療前后血液ESR、CRP、RF、PLT水平變化 與治療前比較，治療后兩組ESR、CRP、RF、PLT均下降(P均<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)下降幅度更大(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血液治療前后ESR、CRP、RF、PLT水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC變化 與治療前比較，治療后兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC指標(biāo)均改善(P均<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善效果更好(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 兩組臨床療效比較 對(duì)照組痊愈4例、顯效9例、有效14例、無效11例，總有效率為71.05%；觀察組痊愈9例、顯效17例、有效10例、無效2例，總有效率為94.74%；觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以小關(guān)節(jié)及其周圍組織無菌性炎癥為主要病理改變的自身免疫性疾病，好發(fā)于中年女性，其病因尚不清楚，可能與遺傳、感染、性激素水平變化等有關(guān)[6]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎除關(guān)節(jié)癥狀外，常累及關(guān)節(jié)外器官，間質(zhì)性肺疾病則是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見的肺部表現(xiàn)，可導(dǎo)致肺功能下降，若不加以控制，最終患者常因呼吸衰竭而死亡[7]。目前臨床上以甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為主，但存在起效慢、不良反應(yīng)較多等缺點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)疾病歸為“肺痹” “喘證”范疇，認(rèn)為其病機(jī)主要為瘀毒，痰濁則阻滯氣機(jī)氣血，內(nèi)毒致氣滯血瘀、痰食積聚體內(nèi)，中醫(yī)理論對(duì)于該病的治療主要以祛痰解毒、活血化瘀為原則。

白芍為毛茛科植物芍藥干燥根，味苦酸，性微寒，歸肝脾經(jīng)，具有柔肝止痛、暢通血脈等作用，中醫(yī)主要用于血虛萎黃、四肢攣痛、頑痹不仁等癥的治療[8]。白芍藥效成分單體主要為一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等，統(tǒng)稱為白芍總苷，西醫(yī)主要用于自身免疫性疾病、肝炎治療[9]。有關(guān)藥理學(xué)研究表明，白芍總苷可抑制靜脈血栓模型大鼠血小板聚集和血栓形成，具有潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[10,11]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷灌胃對(duì)模型大鼠急性炎癥有抑制作用，且發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與白芍總苷抑制前列腺素E2、白三烯等炎癥局部致炎因子的合成有關(guān)[12]。另外，大量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究表明，白芍總苷可能通過下調(diào)前列腺素E2、一氧化氮等炎性介質(zhì)和IL-1、IL-2等炎性細(xì)胞因子的分泌來抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的自身免疫性炎癥[13]。有研究還發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可通過抑制TGF-β/Smad通路的激活以及增加IFN-γ的表達(dá)來抑制Ⅰ型膠原合成，最終產(chǎn)生減弱肺纖維化的效果[14]。與來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，白芍總苷可更好地緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等臨床癥狀，顯著降低CRP、RF等血清學(xué)指標(biāo)，并能明顯降低血清中IFN-γ、IL-10等細(xì)胞因子的水平[15]。此外，有研究者還發(fā)現(xiàn)白芍總苷可顯著改善結(jié)締組織病所致間質(zhì)性肺病喘息、憋氣等臨床癥狀，且可明顯提高患者肺總量、肺活量、肺彌散功能等肺功能指標(biāo)[16]。本研究顯示，與對(duì)照組比較觀察組治療后3個(gè)月患者關(guān)節(jié)壓痛、腫脹、晨僵和關(guān)節(jié)功能障礙， ESR、CRP、RF、PLT血清學(xué)指標(biāo)，以及肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善，臨床總有效率顯著升高。表明白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特口服治療可明顯減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)纖維化患者關(guān)節(jié)癥狀體征，降低血清急性炎癥因子、類風(fēng)濕因子水平，增強(qiáng)肺功能，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。