藥物合成結(jié)晶技術(shù)的研究與應(yīng)用

倪丹娜 梁觀明

摘 要：藥物合成結(jié)晶技術(shù)都是醫(yī)藥行業(yè)重點(diǎn)發(fā)展和突破的技術(shù)項(xiàng)目，如何獲得更高純度的藥物合成結(jié)晶，提升藥物活性是藥物合成技術(shù)的發(fā)展方向。本文簡(jiǎn)要闡述了藥物合成結(jié)晶技術(shù)的作用，重點(diǎn)就藥物合成結(jié)晶技術(shù)及其控制方法進(jìn)行深入分析和探討。

關(guān)鍵詞：藥物合成；結(jié)晶

一般溫度下，藥物的活性成分通常會(huì)以溶劑化物、水合物、鹽及共晶等不同固體形態(tài)存在。藥物的活性成分在不同固態(tài)下會(huì)對(duì)藥物的溶解度、穩(wěn)定性以及生物利用度、溶出速率等等產(chǎn)生較大影響，因此，藥物的臨床療效與藥物的活性成分的理化性質(zhì)及劑型密切相關(guān)。結(jié)晶則是指，在飽和溶液狀態(tài)下，由較高溫度轉(zhuǎn)變成低溫狀態(tài)時(shí)，溶質(zhì)從溶液中析出，以結(jié)晶體形態(tài)形成的過(guò)程。藥物合成技術(shù)在藥物生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在藥品反應(yīng)混合物中及時(shí)將雜質(zhì)除掉，獲得相應(yīng)的純品，則離不開結(jié)晶技術(shù)的純化分離技術(shù)。

1 結(jié)晶技術(shù)中的幾個(gè)關(guān)鍵名詞

晶形（Crystal Shape）是指藥物形成的晶體在宏觀角度下的空間幾何形狀。晶型（Crystal Size）是指藥物的晶體在微觀角度下的粒徑尺寸以及它們的三維排列組合。晶態(tài)（Crystalling Form）是指藥物在生成結(jié)晶時(shí)的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，是從微觀晶型到宏觀晶形的一個(gè)過(guò)渡。

2 晶體的生成

總體來(lái)說(shuō)，晶體的生長(zhǎng)可以分為遠(yuǎn)離平衡態(tài)和近平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制。藥物從分子形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w形態(tài)，需要一個(gè)外力，這個(gè)外力就是過(guò)飽和度。過(guò)飽和度可以提高藥物在分散系中的飽和度，從而析出晶核，直到最后長(zhǎng)成晶體。

2.1 近平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制

通常而言，界面和晶體的生產(chǎn)速度成正比，也就是說(shuō)界面約粗的話，生長(zhǎng)速度就會(huì)越來(lái)越快，反之，如果界面不再粗糙的話，生長(zhǎng)的速度就會(huì)逐漸地放緩，比較容易生成表面光滑的晶態(tài)。

2.2 遠(yuǎn)離平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制

高飽和度得到生長(zhǎng)體系中，成核對(duì)于任何微小的干擾都會(huì)十分敏感。分形晶態(tài)的前沿，如果往其他方向前沿補(bǔ)充溶質(zhì)，就會(huì)因?yàn)槿苜|(zhì)的周期性變化及濃度的起伏，引起表面張力的周期性變化，這樣就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)將分形晶態(tài)生長(zhǎng)前沿作為中心并向外徑擴(kuò)散的表面張力波。在小晶體溶質(zhì)的輸送范圍以內(nèi)，因?yàn)檫^(guò)飽和度比較小而導(dǎo)致不能成核，但是表面的張力波卻可以達(dá)到過(guò)飽和度較小的區(qū)域，也就可以在機(jī)械波的擾動(dòng)下隨機(jī)產(chǎn)生次級(jí)新核。

3 藥物合成結(jié)晶技術(shù)分析

一般而言，晶體的形成主要是由近平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制和遠(yuǎn)離平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制。在受到過(guò)飽和度的外力作用下，將分子形態(tài)轉(zhuǎn)化為固體形態(tài)，實(shí)現(xiàn)藥物分散系中的飽和度，最終形成晶體。

3.1 近平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制

非均勻成核和均勻成核是成核的兩大主要部分。其中在體系中各個(gè)空間點(diǎn)出現(xiàn)晶核的概率是一樣的，被稱之為均勻成核，但在實(shí)際中這種成核較為少見(jiàn)。在相界的表面上，例如：容器壁、原有晶核等外表上成核的，被稱之為非均勻成核。相界表面的存在于晶核的比表面有著必然聯(lián)系，進(jìn)而也會(huì)對(duì)晶體的成核有一定影響。通常情況下，界面粗糙度大，相應(yīng)的生長(zhǎng)速度就隨之變快，從而極易形成枝晶的晶態(tài)；界面粗糙度小，相應(yīng)的生長(zhǎng)速度也就會(huì)隨之變慢，從而形成的晶態(tài)是光滑晶面的。另外，在受到溫度梯度、濃度梯度的變化時(shí)，界面的穩(wěn)定性也會(huì)受到一定程度的影響。

3.2 遠(yuǎn)離平衡態(tài)條件下的生長(zhǎng)機(jī)制

任何微小的干擾都將會(huì)對(duì)高飽和度的生長(zhǎng)體系中成核造成影響。在分形晶態(tài)的前沿，若在其它方向前沿補(bǔ)充溶質(zhì)，會(huì)受到溶質(zhì)的周期性變化和濃度的變化產(chǎn)生影響，致使表面張力的周期性變化，從而產(chǎn)生了一個(gè)向外徑擴(kuò)散生長(zhǎng)前沿為中心的表面張力波，表面張力波可達(dá)到過(guò)飽和度較小的區(qū)域內(nèi)，在機(jī)械波的刺激下隨機(jī)產(chǎn)生新核，新核在生長(zhǎng)過(guò)程中形成一個(gè)新的沿徑向傳播的機(jī)械擾動(dòng)源，擾動(dòng)又刺激了下代新核的產(chǎn)生。這種連續(xù)成核形成分形結(jié)晶的過(guò)程，稱為成核限制聚集模式。

4 藥物合成結(jié)晶的技術(shù)控制

在藥物合成技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)多種因素影響晶體的藥效，需要采取技術(shù)控制手段對(duì)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行有效掌控，從而更好的確保結(jié)晶溶質(zhì)的藥效。所謂技術(shù)控制，就是指通過(guò)影響因素分析對(duì)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，盡最大程度避免不良因素對(duì)結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)生的困擾。調(diào)整和優(yōu)化是為了更貼近于近平衡態(tài)條件下的均勻成核，提高結(jié)晶成核的效率并避免成核限制聚集模式。近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥物合成結(jié)晶的技術(shù)控制研究更加深入，其技術(shù)控制手段也更加科學(xué)、高效，進(jìn)一步提升了藥物合成結(jié)晶的效率和質(zhì)量。

5 新藥物合成結(jié)晶技術(shù)及晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)

傳統(tǒng)藥物合成結(jié)晶技術(shù)主要包含了降溫法、蒸發(fā)法和鹽析法等技術(shù)，隨著相關(guān)技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多新結(jié)晶技術(shù)也不斷涌現(xiàn)。與此同時(shí)，人們對(duì)藥物的理化性質(zhì)和晶型有了進(jìn)一步認(rèn)知，晶體建構(gòu)測(cè)定技術(shù)也更加成熟。

5.1 新藥物合成結(jié)晶技術(shù)

1）準(zhǔn)乳化結(jié)晶技術(shù)。準(zhǔn)乳化結(jié)晶技術(shù)是一種先將藥物溶液分散，然后在連續(xù)的小液滴內(nèi)發(fā)生勻相成核。這種結(jié)晶技術(shù)為藥物制造行業(yè)提供了非均勻的成核手段，并取得了理想的應(yīng)用效果。

2）超臨界流體結(jié)晶技術(shù)。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)是一種將超臨界藥物溶液通過(guò)快速膨脹過(guò)程或氣體抗溶劑過(guò)程，加劇溶液飽和度而實(shí)現(xiàn)結(jié)晶成核的新型技術(shù)，取得了廣泛應(yīng)用。除上述兩種結(jié)晶技術(shù)外，還有微重力結(jié)晶技術(shù)、超重力結(jié)晶技術(shù)以及四高通量結(jié)晶技術(shù)等，對(duì)于藥物質(zhì)量的提升都起到了重要的促進(jìn)作用。

5.2 晶體建構(gòu)測(cè)定技術(shù)

1）晶體的X射線衍射。由于晶體自身的周期性點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)與X射線的波長(zhǎng)在相同數(shù)量級(jí)，由此可以根據(jù)X射線通過(guò)晶體所產(chǎn)生的衍射現(xiàn)象為基礎(chǔ)對(duì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定。一種是根據(jù)衍射的強(qiáng)度測(cè)定晶胞分子的分布情況，另一種是根據(jù)衍射的方向測(cè)定晶胞的形態(tài)情況。

2）X射線單晶衍射法。X射線單晶衍射法是一種較為廣泛的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定方法，主要應(yīng)用于晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定上。X射線單晶衍射法的優(yōu)勢(shì)在于能夠更加清晰和全面的測(cè)定晶體所有質(zhì)點(diǎn)元中的空間位置，但這種方法對(duì)晶體的尺度和結(jié)構(gòu)具有較高的要求。

3）X射線粉末衍射法。X射線粉末衍射法是一種對(duì)通過(guò)晶體粉末樣品分析，來(lái)對(duì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定的方法。

藥物結(jié)晶工藝水平會(huì)直接影響到晶體大小、純度，以及晶型等重要指標(biāo)。這些指標(biāo)也會(huì)對(duì)藥物的安全、療效及生物利用度產(chǎn)生重要影響。因此，要掌握藥物結(jié)晶技術(shù)及控制和測(cè)定方法。目前一些結(jié)晶研究尚處于試驗(yàn)階段，但其理論分析及過(guò)程模擬為實(shí)現(xiàn)藥物結(jié)晶過(guò)程的優(yōu)化及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)不斷改進(jìn)工藝和方法，不斷提升產(chǎn)品純度、晶型純度、粒度均勻分布及堆密度等，增強(qiáng)藥物安全及療效。

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