肥胖2型糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展

熊隱菲

【摘要】本文分別從減輕體重的降糖藥物、對體重沒有影響的降糖藥物以及增加體重的降糖藥物三個方面對肥胖2型糖尿病常見的治療藥物進(jìn)行了具體的介紹，同時提出了其下一步發(fā)展方向，希望能夠為同行提供參考，為肥胖2型糖尿病患者提供新的希望。

【關(guān)鍵詞】肥胖2型糖尿病;治療藥物;研究進(jìn)展;發(fā)展方向

近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高，其飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，體力活動不斷減少，導(dǎo)致當(dāng)代肥胖人群的數(shù)量不斷增多，越來越多的人逐漸發(fā)展成為了糖尿病患者。肥胖2型糖尿病又被稱為成人發(fā)病型糖尿病，通常是指體重指數(shù)達(dá)到超重水平或者肥胖標(biāo)準(zhǔn)，腰圍或者腰圍身高比等各項指標(biāo)達(dá)到中心型肥胖標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病。近年來，肥胖2型糖尿病已經(jīng)成為臨床治療以及管理的一個難點(diǎn)。鑒于此，筆者就近年來肥胖2型糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1.肥胖對2型糖尿病的影響

研究表明，肥胖會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而增加了2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險以及血糖的控制難度。與單純的肥胖患者相比，肥胖2型糖尿病患者因其體內(nèi)可以抑制脂肪分解并且促進(jìn)脂肪合成的胰島素的水平顯著上升，使得肥胖2型糖尿病患者在減重以及維持方面更加困難，而內(nèi)臟脂肪是肥胖患者出現(xiàn)胰島素抵抗的主要原因。如果肥胖與糖尿病并存，會導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生代謝異常的協(xié)同作用，從而進(jìn)一步加重2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生。作為糖尿病。腎臟病變的一個獨(dú)立的危險因素，肥胖還會導(dǎo)致慢性腎臟病的惡化，肥胖與2型糖尿病合并會使患者出現(xiàn)心腦血管疾病的風(fēng)險增加。因而，在對肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行治療的過程中，需要在對其進(jìn)行降糖的同時做好其體重的管理工作。

2.肥胖2型糖尿病常見藥物

2.1減輕體重的降糖藥物

2.1.1二甲雙胍：二甲雙胍是當(dāng)前2型糖尿病患者在干預(yù)其生活方式失敗以后的首選藥物，也是當(dāng)前唯一經(jīng)過各種臨床試驗被證實(shí)可以用于對血糖水平進(jìn)行有效控制，同時對大血管并發(fā)癥進(jìn)行有效改善的抗糖尿病的藥物，此外，二甲雙胍還可以有效降低糖尿病患者的體重。作為一種具備減重功效的首選降糖藥物，二甲雙胍已經(jīng)成為肥胖2型糖尿病患者的首選治療藥物。

2.1.2 GLP-1受體激動劑及其類似物：GLP-1受體激動劑及其類似物也是一種可以降低肥胖患者體重的有效的降糖藥物。該類藥物可以刺激機(jī)體分泌胰島素，對胰高血糖素的分泌進(jìn)行有效抑制，延緩胃排空，改善外周組織對胰島素的敏感性，抑制食欲等。這一類藥物的使用可以將患者體內(nèi)HbA利拉魯肽、艾塞那肽。2015年Domecq等發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以有效減輕患者的體重，同時其對體重的減輕程度具備統(tǒng)計學(xué)意義。該類藥物已經(jīng)成為當(dāng)前減肥效果最好的一類降血糖藥物，但是其在使用過程中必須進(jìn)行皮下注射，同時價格昂貴，通常用于其他藥物無效以后的后期治療。

2.1.3 SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑會對腎近端小管中的sGLT-2進(jìn)行抑制，從而增加尿糖的排泄量，降低機(jī)體內(nèi)的HbA1c。常見的SGLT-2抑制劑類藥物包括曲格列嗪、達(dá)格列嗪以及坎格列嗪。研究表明，連續(xù)服用曲格列嗪78周患者的體重會減輕0.7-2.2kg，同時單獨(dú)使用該藥物并不會引起低血糖反應(yīng)。但是該藥物可能會引起泌尿生殖系統(tǒng)的感染。

2.2對體重沒有明顯影響的降糖藥物

2.2.1a-葡萄糖苷酶抑制劑：在人體的小腸內(nèi)，存在著大量的a-葡萄糖苷酶，可以將各種無法被吸收的碳水化合物分解為可以被吸收的單糖。而a-葡萄糖苷酶抑制劑可以與a-葡萄糖苷酶形成相互競爭，從而對低聚糖的分解進(jìn)行有效的抑制，進(jìn)而減少腸道內(nèi)糖的吸收，對餐后血糖的升高進(jìn)行有效的控制。當(dāng)前，a-葡萄糖苷酶抑制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種糖尿病的治療，該藥物不會對患者的體重造成影響。當(dāng)前，較為常見的a-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物包括米格列醇、阿卡波糖以及伏格列波糖。

2.2.2 DPP-4抑制劑：DPP-4抑制劑可以有效抑制DPP-4對腸促胰島激素的水解作用，增加GLP-1的作用，提高葡萄糖依賴性促一道素多肽的血糖濃度，進(jìn)而增加胰島素的釋放量，降低機(jī)體內(nèi)胰高血糖素的水平。研究表明，DPP-4可以將患者體內(nèi)HbA1c的濃度降低約0.4%-1.0%，同時不會對體重造成較大的影響。除了與胰島素或者磺脲類藥物進(jìn)行聯(lián)合使用以外，DPP-4抑制劑藥物的使用不會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。當(dāng)前較為常見的DPP-4抑制劑主要為西格列汀以及沙格列汀。

2.3增加體重的降糖藥物

2.3.1磺脲類藥物：磺脲類藥物是最早應(yīng)用于臨床的一種口服降糖藥物。主要通過作用于胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體，使ATP敏感鉀通道內(nèi)鉀離子的外流減少，細(xì)胞外鈣離子的濃度增加，從而促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。磺脲類藥物具有較好的降糖效果，可以使機(jī)體內(nèi)HbA1c降低1.05-1.5%。但是該藥物具有較高的低血糖以及體重增加的風(fēng)險，對于老年患者而言，會增加其心腦血管事件發(fā)生的概率，因而應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。常見的磺脲類藥物主要包括格列美脲以及格列齊特。

2.3.2胰島素：胰島素是當(dāng)前最為有力的降糖藥物，除了可以對血糖進(jìn)行調(diào)節(jié)以外，胰島素還會促進(jìn)機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的合成并抑制其分解，使脂肪沉淀最終導(dǎo)致肥胖。研究表明，在使用胰島素治療以后機(jī)體內(nèi)HbA1c的濃度會降低1.0-1.5%，但是與此同時，患者的平均體重會增加4kg。過量使用胰島素還會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，增加患者的饑餓感，進(jìn)而增加其體重。對于肥胖2型糖尿病患者，因其存在胰島素抵抗，對外源性的胰島素并不敏感，因而必須加大使用劑量才能對血糖進(jìn)行有效控制。

2.3.3 TZDs類藥物：TZDs類藥物也是當(dāng)前常見的口服降糖藥物，該藥物可以激活PPAR-y，對胰島素反應(yīng)性基因進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，促進(jìn)胰島素通路中重要蛋白的生長，從而增強(qiáng)胰島素的信號傳遞，對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)利用以及脂質(zhì)代謝紊亂進(jìn)行改善。TZDs類藥物可以降低組織胰島素的抵抗，提高胰島素的活性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降糖的效果，不存在低血糖的風(fēng)險，其代表藥物為吡格列酮以及羅格列酮。但是該藥物會導(dǎo)致機(jī)體的外周組織發(fā)生水腫，進(jìn)而增加體重，誘發(fā)心力衰竭，因而新功能不全的患者不得使用。

3.肥胖2型糖尿病治療展望

當(dāng)前，相關(guān)科研工作者在肥胖2型糖尿病新藥研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)行了深人的研究。發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子1a抗體對肥胖小鼠的胰島素抵抗以及2型糖尿病的形成過程有著關(guān)鍵的作用;mTORC2信號通路可以對對棕色脂肪細(xì)胞進(jìn)行刺激，使其吸收葡萄糖，進(jìn)而對肥胖2型糖尿病進(jìn)行治療;通過對β3腎上腺素能受體以及PPAR-a受體進(jìn)行刺激，可以促進(jìn)白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣?，進(jìn)而減少肥胖患者的體重，緩解其胰島素抵抗，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對肥胖2型糖尿病的治療。在今后的工作當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)對上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，進(jìn)而為2型糖尿病的治療提供更加有力的武器。