李高仙，徐 成，任嘉梁

[1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西省人民醫(yī)院MR室，山西 太原 030012；3.通用電氣藥業(yè)(上海)有限公司，上海 210000]

直腸癌是消化道最常見惡性腫瘤之一，其病理分期是影響治療及預(yù)后的關(guān)鍵因素。MRI是目前臨床評(píng)估直腸癌最有價(jià)值的方法，尤其對(duì)顯示腸壁結(jié)構(gòu)、腸壁浸潤(rùn)深度及周圍臟器受累情況具有優(yōu)勢(shì)，并在直腸癌術(shù)前分期方面取得了新的突破[1-3]。影像組學(xué)的出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大了醫(yī)學(xué)圖像的應(yīng)用范疇[4-5]，在預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后[6-7]、術(shù)前腫瘤分期[8]和評(píng)價(jià)療效[9]方面具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究對(duì)比直腸癌患者術(shù)前MRI與術(shù)后病理結(jié)果，選擇MR結(jié)構(gòu)(高分辨T2WI)和功能(DWI)圖像，結(jié)合局部腫瘤自身特征及臨床資料，探討基于高分辨T2WI的影像組學(xué)術(shù)前判定直腸癌T分期的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年3月—2018年3月就診于山西省人民醫(yī)院、經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為直腸腺癌的191例患者的臨床及影像學(xué)資料，男109例，女82例，年齡40～87歲，平均(63.4±10.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為原發(fā)性直腸腺癌并接受根治術(shù)；②術(shù)后有完整的包括T分期的病理報(bào)告；③術(shù)前2周內(nèi)接受MR檢查，并有所有序列包括病灶的完整圖像；④MR檢查前未經(jīng)過任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)R檢查禁忌者及無法耐受檢查者；②既往有其他器官腫瘤病史；③圖像質(zhì)量差，運(yùn)動(dòng)偽影明顯，影響圖像分割及影像組學(xué)特征提取。本研究經(jīng)山西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Avanto 1.5T MR掃描儀，12通道體部相控陣線圈。囑患者仰臥，掃描前30 min內(nèi)使用2支開塞露，進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。掃描序列和參數(shù)：①高分辨T2W，根據(jù)矢狀位圖像定位，掃描層面與腫瘤處腸管方向垂直，TR 6 680 ms，TE 97 ms，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣256×192，層厚3 mm，層間距0.3 mm；②DWI，軸位掃描，TR 6 200 ms，TE 78 ms，F(xiàn)OV 380 mm×380 mm，矩陣192×188.16，層厚5 mm，層間距0.5 mm，b值分別為0和800 s/mm2。

1.3 病理診斷 根據(jù)第七屆美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer， AJCC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行病理診斷并分期。根據(jù)病理結(jié)果，將T1～T2期歸為早期，T3～T4期歸為局部進(jìn)展期。以病理結(jié)果為真值進(jìn)行模型訓(xùn)練和驗(yàn)證。

1.4 圖像分析 由2名高年資影像科醫(yī)師以盲法評(píng)價(jià)MR圖像，意見不一時(shí)協(xié)商達(dá)成共識(shí)。根據(jù)AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，基于高分辨率T2WI上直腸壁解剖及腫瘤與黏膜下層和固有肌層的關(guān)系，將T分期定義如下：T1期，腫瘤局限于黏膜下層，且腫瘤與固有肌層之間可見高信號(hào)的黏膜下層；T2期，腫瘤延伸到固有肌層但不超過固有肌層，此時(shí)未見高信號(hào)的黏膜下層，但固有肌層完全保留；T3期，腫瘤延伸超過固有肌層進(jìn)入直腸系膜脂肪層；T4期，腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)或器官。

1.5 影像組學(xué)分析 在ITK-SNAP(Version 3.60，www.itksnap.org)軟件上進(jìn)行圖像分割[10]。由1名具有多年腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師在高分辨T2WI上沿腫瘤邊緣逐層手動(dòng)勾畫ROI，盡量排除未受侵的直腸壁和腸腔內(nèi)的氣體。

勾畫ROI后，將DICOM圖像和ROI輸出，進(jìn)行影像組學(xué)特征提取和分析：①數(shù)據(jù)預(yù)處理，先以中值代替所有數(shù)據(jù)中的缺失值，對(duì)特征做z-score標(biāo)準(zhǔn)化，以統(tǒng)一所有特征的尺度；②特征數(shù)降維，包括直方圖類、形態(tài)特征類和紋理特征類(共生矩陣類和步長(zhǎng)矩陣)，共396個(gè)特征，其中直方圖特征42個(gè)，形態(tài)特征9個(gè)，紋理類特征345個(gè)；使用廣義線性模型LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)算法進(jìn)行特征選擇(圖1)，最終篩選出14個(gè)特征，包括Compactness1，Correlation_All Direction_offset4_SD，GLCM Energy_angle90_offset1，Hara Entroy，Haralick Correlation_All Direction_offset1_SD，Long Run High Grey Level Emphasis_All Direction_offset7_SD，Low Intensity Large Area Emphasis，Maximum 3D Diameter，Min Intensity，Quantile 0.025，Run Length Nonuniformity_All Direction_offset4_SD，Run Length Nonuniformity_All Direction_offset7_SD，Spherical Disproportion和Zone Percentage；③對(duì)篩選出的特征建立預(yù)測(cè)模型，通過隨機(jī)森林算法(random forest, RF)先建立組學(xué)模型，再利用組學(xué)產(chǎn)生的Rad-分值與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合建模；④模型評(píng)估，即數(shù)據(jù)驗(yàn)證，對(duì)建立的模型進(jìn)行回歸診斷后，將驗(yàn)證數(shù)據(jù)帶入模型中進(jìn)行驗(yàn)證。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件和Python 3.6軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制預(yù)測(cè)模型的ROC曲線，計(jì)算AUC、準(zhǔn)確率、敏感度、特異度，以及F1值和Brier值，以評(píng)估模型與驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的可預(yù)測(cè)性。采用決策曲線分析(decision curve analysis， DCA)方法，以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算常規(guī)MRI診斷直腸癌T1～T2期與T3～T4期的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度，并與影像組學(xué)模型對(duì)比。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組患者一般資料比較

圖1 影像組學(xué)特征的篩選 A.LASSO算法調(diào)節(jié)參數(shù)log(alpha)的選擇； B.396個(gè)影像組學(xué)特征在模型中的系數(shù)，垂直線表明經(jīng)過10倍交叉驗(yàn)證后的最佳選擇log(alpha)值，獲得14個(gè)系數(shù)非零的特征

圖2 基于影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型診斷T1～T2與T3～T4分期的ROC曲線 A.訓(xùn)練組； B.驗(yàn)證組

2 結(jié)果

本組191例直腸癌中，病理結(jié)果顯示早期(T1～T2期)68例，局部進(jìn)展期(T3～T4期)123例；隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，訓(xùn)練組134例，驗(yàn)證組57例。2組性別、年齡、腫瘤原發(fā)位置及T分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

2.1 影像組學(xué)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 將驗(yàn)證數(shù)據(jù)帶入組學(xué)模型中，得到的混淆矩陣顯示訓(xùn)練組中陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.946(70/74)和0.733(44/60)；驗(yàn)證組中陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.850(34/40)和0.824(14/17)。

2.2 組學(xué)模型的診斷效能 ROC曲線(圖2)結(jié)果顯示，基于影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型診斷T1～T2與T3～T4期的預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.927、0.885(P均<0.05)，準(zhǔn)確率為0.851(114/134)、0.842(48/57)，特異度為0.917(44/48)、0.700(14/20)，敏感度為0.814(70/86)、0.919(34/37)；F1值為0.861、0.829，Brier值為0.149、0.159。醫(yī)師以常規(guī)MRI診斷T分期的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別為0.817(156/191)、0.854(105/123)、0.750(51/68)。

預(yù)測(cè)模型的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的Rad-分值圖(圖3)中，分值越大越傾向于直腸癌局部進(jìn)展期，分值>0代表預(yù)測(cè)為局部進(jìn)展期(T3～T4期)，分值<0代表預(yù)測(cè)為早期(T1～T2期)。模型在驗(yàn)證組中的DCA(圖4)表示不同風(fēng)險(xiǎn)閾值下的凈獲益，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中分別為38%～95%、40%～95%時(shí)，采用影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)直腸癌病理局部進(jìn)展期的方法優(yōu)于將所有患者視為進(jìn)展期或早期。

3 討論

本研究利用基于高分辨率T2WI提取的影像組學(xué)特征術(shù)前判斷直腸癌患者T分期，結(jié)果表明，作為預(yù)測(cè)模型，影像組學(xué)特征在判定T分期方面具有可行性，且診斷效能略高于醫(yī)師對(duì)于常規(guī)MRI的評(píng)估；后期通過提高數(shù)據(jù)量，有望進(jìn)一步增加模型診斷的準(zhǔn)確率。

3.1 基于MRI的影像組學(xué)模型評(píng)估直腸癌術(shù)前T分期的價(jià)值與現(xiàn)狀 目前治療直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方法為對(duì)早期(T1～T2期)病變行手術(shù)切除，而對(duì)局部進(jìn)展期(T3～T4期)病變先行新輔助放化療，然后再行全直腸系膜切除術(shù)。因此，術(shù)前正確區(qū)分T1～T2與T3～T4期對(duì)于臨床制定治療計(jì)劃具有重要意義。目前采用高分辨MRI術(shù)前判定直腸癌T分期的準(zhǔn)確率尚不理想，Meta分析[11]顯示其準(zhǔn)確率差異較大，范圍從44%～100%，主要原因可能為MRI定性評(píng)估受醫(yī)師主觀判斷及經(jīng)驗(yàn)水平的影響較大。

圖3 訓(xùn)練組(A)與驗(yàn)證組(B)的預(yù)測(cè)分值圖，紫色代表病理診斷為早期，藍(lán)色代表病理診斷為局部進(jìn)展期，分值越大越傾向于局部進(jìn)展期

圖4 訓(xùn)練組(A)與驗(yàn)證組(B)的DCA曲線，表示不同風(fēng)險(xiǎn)閾值下的凈獲益 (LR：預(yù)測(cè)模型；None：無處理；All：完全處理)

定量的影像組學(xué)分析在鑒定腫瘤特征方面具有一定價(jià)值，可應(yīng)用于腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)估[12-15]。本研究結(jié)果表明，提取大量高通量影像組學(xué)特征并使用LASSO降維分析后，采用RF模型分析方法構(gòu)建影像組學(xué)模型并據(jù)此術(shù)前識(shí)別直腸癌T1～T2與T3～T4期具有一定臨床價(jià)值，有望用于指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化治療方案、確定手術(shù)方式，與Sun等[16]的研究結(jié)果一致。本研究中使用影像組學(xué)特征結(jié)合臨床資料診斷T分期的預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率較高，且與醫(yī)師評(píng)估MRI分期相比客觀性更好。Liu等[17]基于ADC圖提取組學(xué)特征，并將偏度和熵等影像組學(xué)特征作為T3～T4期直腸癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其結(jié)果亦表明MRI影像組學(xué)特征對(duì)于判定直腸癌T分期具有潛在價(jià)值。

3.2 采用RF算法構(gòu)建的影像組學(xué)模型對(duì)于直腸癌T分期的診斷效能 RF是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論，使用重采樣技術(shù)生成多個(gè)樣本形成的決策樹，多個(gè)決策樹聯(lián)合進(jìn)行投票，選擇票數(shù)最多的類別。與傳統(tǒng)分類方法(如線性回歸分析和邏輯回歸分析)相比，RF是一種集合算法，具有較高的準(zhǔn)確率及容忍度，其最大優(yōu)勢(shì)在于可預(yù)測(cè)多變量的數(shù)據(jù)，分析復(fù)雜的非線性關(guān)系[18]。本研究從MRI及臨床資料中提取定量信息，采用RF算法建立預(yù)測(cè)模型，并通過外部驗(yàn)證模型的分類效果，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)模型對(duì)于直腸癌T分期具有良好的判別能力，有助于為個(gè)體化治療直腸癌提供依據(jù)。

F1值是一個(gè)新的機(jī)器學(xué)習(xí)指標(biāo)，F(xiàn)1值是精確率和召回率的加權(quán)平均值，最佳F1值為1，最差為0。Brier值是衡量概率校準(zhǔn)的參數(shù)，Brier分?jǐn)?shù)越低，預(yù)測(cè)校準(zhǔn)越好。本研究中訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中F1值分別為0.861、0.829，Brier值分別為0.149、0.159，顯示模型具有良好的診斷效能和較高的可預(yù)測(cè)性。

本研究的局限性：①影像組學(xué)依賴于“大數(shù)據(jù)”，而此項(xiàng)單中心隊(duì)列研究樣本量相對(duì)較小，需要更大樣本量的多中心試驗(yàn)加以驗(yàn)證；②本組數(shù)據(jù)T1與T4期患者的數(shù)量不均衡，可能導(dǎo)致T分期的分組偏倚；③本研究為回顧性研究，存在不可避免的選擇偏倚；④影像組學(xué)的中心假設(shè)是基于該方法可以描述腫瘤的異質(zhì)性，并通過醫(yī)學(xué)圖像捕獲，從而輔助評(píng)估腫瘤的生物特性，但本研究無法獲得腫瘤的異質(zhì)性。

綜上所述，基于T2WI提取的影像組學(xué)特征術(shù)前判定直腸癌T分期具有可行性。