制藥用壓縮空氣制備系統(tǒng)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

唐伯爵 劉繼英

摘 要：壓縮空氣作為一種重要的動(dòng)力源和介質(zhì)廣泛應(yīng)用于在制藥工業(yè)生產(chǎn)中。主要體現(xiàn)在：系統(tǒng)控制、閥門(mén)開(kāi)關(guān)動(dòng)力、微生物生長(zhǎng)過(guò)程中氧氣的來(lái)源、部分氣動(dòng)泵的動(dòng)力氣源、除菌過(guò)濾的動(dòng)力以及各類(lèi)反應(yīng)罐的無(wú)菌保障等。因此壓縮空氣質(zhì)量的優(yōu)劣對(duì)制藥工業(yè)生產(chǎn)造成直接的影響。制藥用壓縮空氣國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)統(tǒng)一的，強(qiáng)制性的法歸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，本文綜合制藥用壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，介紹了影響壓縮空氣潔凈度的主要指標(biāo)，如懸浮微粒、壓力露點(diǎn)、含油量和微生物限度等，推薦了制藥工業(yè)壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；懸浮微粒；壓力露點(diǎn)；含油量；微生物限度

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ460.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）15-0086-02

在生物制藥工業(yè)和生命科學(xué)領(lǐng)域壓縮氣體的應(yīng)用非常廣泛，壓縮空氣常用于如各類(lèi)發(fā)酵、細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器、病毒培養(yǎng)反應(yīng)器、動(dòng)力系統(tǒng)，化學(xué)合成，哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)，濕冷/冷凍，發(fā)酵。

1 壓縮空氣氣源系統(tǒng)的組成

為確保穩(wěn)定的壓縮空氣供應(yīng)，需要一個(gè)穩(wěn)定的壓縮空氣系統(tǒng)來(lái)完成壓縮空氣的制備、儲(chǔ)存、輸送。在壓縮空氣系統(tǒng)中，由產(chǎn)生、處理和儲(chǔ)存壓縮空氣的設(shè)備所組成的系統(tǒng)，稱(chēng)為氣源系統(tǒng)。壓縮空氣主要通過(guò)空氣壓縮機(jī)將空氣壓縮后取得，在氣源系統(tǒng)中從空氣壓縮機(jī)直接排出的空氣中含有很多雜質(zhì)，其中主要由水分、顆粒雜質(zhì)所構(gòu)成，而在空氣壓縮的過(guò)程中，又會(huì)有空氣壓縮機(jī)的潤(rùn)滑油混入，因此如果不對(duì)其進(jìn)行處理而直接使用，空氣中的雜質(zhì)會(huì)對(duì)系統(tǒng)中的元件造成很大的危害，導(dǎo)致異常故障以及工藝失敗。壓縮空氣的制備過(guò)程中，新制備的壓縮空氣溫度較高其含水量很高相對(duì)濕度接近100%，如果不對(duì)其進(jìn)行干燥處理并控制水分，隨著其在管道的冷卻，其水份將大量析出，在壓縮空氣系統(tǒng)中，將會(huì)給使用者帶來(lái)諸多的弊端，如執(zhí)行器損壞，電路燒毀，加速管道腐蝕，甚至直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，在空氣經(jīng)壓縮機(jī)進(jìn)行壓縮后還不能直接使用，必須進(jìn)行必要的干燥，除油，去除顆粒的處理后才可使用。空氣的凈化處理設(shè)備主要由后部冷卻器、氣水分離器、干燥機(jī)（吸附式或冷凍式）、自動(dòng)排水排污閥、精密過(guò)濾器等根據(jù)不同的工藝要求組成一個(gè)完整的系統(tǒng)。

壓縮空氣濾器重要性：

精密過(guò)濾器主要用于壓縮空氣的顆粒去除。主要通過(guò)不通孔徑的濾芯達(dá)到截留不同種類(lèi)，不同粒徑顆粒的目的。濾芯一般主要用在油過(guò)濾、顆粒過(guò)濾等。除去過(guò)濾介質(zhì)中少量雜質(zhì)，可保護(hù)設(shè)備的正常工作或者空氣的潔凈，當(dāng)流體經(jīng)過(guò)過(guò)濾器中具有一定精度的濾芯后，其雜質(zhì)被阻擋，而清潔的氣體通過(guò)濾芯流出。

過(guò)濾器濾芯能夠受到污染的介質(zhì)被凈化，達(dá)到我們生產(chǎn)、生活所需要的潔凈狀態(tài)，具有一定的潔凈度。過(guò)濾器濾芯使用范圍非常廣泛，大到工業(yè)生產(chǎn)如鋼鐵冶煉、電力生產(chǎn)、海洋凈化等等，小到生活飲用水處理、生活垃圾在利用、汽車(chē)燃用過(guò)濾、自行車(chē)潤(rùn)滑油過(guò)濾等等，所以說(shuō)，我們生活當(dāng)中潔凈技術(shù)都在使用過(guò)濾器、濾芯。過(guò)濾器濾芯根據(jù)使用介質(zhì)分為：空氣過(guò)濾器濾芯、水過(guò)濾器濾芯、油過(guò)濾器濾芯。

2 壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述

ISO 8573的這一部分規(guī)定了壓縮空氣的顆粒、水和油的純度等級(jí)，與空氣壓縮空氣系統(tǒng)中指定或測(cè)量空氣的位置無(wú)關(guān)。壓縮空氣中的三種主要的雜質(zhì)是固體顆粒、水和油，它們相互影響。

容積流量：通俗的講在所要求的排氣壓力下，空壓機(jī)單位時(shí)間內(nèi)排出的氣體容積，折算到進(jìn)氣狀態(tài)，也即第一級(jí)進(jìn)氣接管處的吸氣壓力與吸氣溫度和濕度時(shí)的容積值。也就是吸氣的容積。

油：含有6個(gè)或更多的碳原子碳?xì)浠瘜W(xué)物的混合物。

氣體含油量：?jiǎn)挝惑w積的壓縮氣體中所含的油（包括油滴、油蒸氣）的質(zhì)量。單位：mg/m3，可以用PM表示。

露點(diǎn)：濕空氣在等壓力下冷卻，使空氣里原來(lái)所含未飽和水蒸汽變成飽和水蒸汽的溫度，或者說(shuō)，當(dāng)空氣的溫度降低到某一溫度時(shí)，空氣里原來(lái)所含未飽和水蒸汽就達(dá)到了飽和狀態(tài)，此溫度就是該氣體的露點(diǎn)溫度。又分為壓力露點(diǎn)和大氣露點(diǎn)。

微生物：集落形成單位，可能是細(xì)菌、真菌或酵母。

2.1 壓縮空氣質(zhì)量監(jiān)控

質(zhì)量監(jiān)控與氣體用點(diǎn)所處地域環(huán)境有關(guān)。通常要求塵埃粒子與浮游菌等同或高于氣體所在環(huán)境的質(zhì)量級(jí)別。

工藝用氣可能會(huì)根據(jù)用戶(hù)的要求在較低露點(diǎn)或負(fù)露點(diǎn)值下運(yùn)行。在低濕度下運(yùn)行的工藝用氣會(huì)使降低微生物生長(zhǎng)或存活。

一個(gè)完善的壓縮空氣系統(tǒng)，URS中特別的要求，一般通過(guò)特別的設(shè)計(jì)確保工藝用氣生產(chǎn)方便清潔。（例如，完整的排水系統(tǒng)）。工藝用氣一般不會(huì)設(shè)計(jì)滅菌。滅菌一般是在無(wú)菌應(yīng)用的終端過(guò)濾器，根據(jù)需求來(lái)滅菌。這些部分通常是氣體系統(tǒng)的末端和無(wú)菌應(yīng)用程序中使用的連接生產(chǎn)設(shè)備的一部分。微生物的控制通常是由用點(diǎn)上0.2μm除菌過(guò)濾器完成。

應(yīng)該通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)確定采樣點(diǎn)策略。應(yīng)能代表工藝用氣使用中帶來(lái)的微生物危害。工藝用氣系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計(jì)與控制在線(xiàn)和POU的過(guò)濾器。內(nèi)線(xiàn)和POU過(guò)濾器的監(jiān)控策略應(yīng)考慮采樣點(diǎn)位置。監(jiān)控可能會(huì)是上游或下游的過(guò)濾器也可能是兩個(gè)都是。

低濕度環(huán)境通常被用于保存藥品但并不能防止微生物生長(zhǎng)，脫水是短期內(nèi)防止微生物增長(zhǎng)的一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間認(rèn)可的方法。

2.2 壓縮空氣企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

制藥生產(chǎn)用的工藝壓縮空氣還沒(méi)有正式的國(guó)際或國(guó)家的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參照以下ISO質(zhì)量等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及GMP對(duì)壓縮空氣的質(zhì)量等級(jí)要求，評(píng)估并結(jié)合企業(yè)實(shí)際需求和檢測(cè)方法，制定了企業(yè)壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，壓縮空氣氣源質(zhì)量等級(jí)應(yīng)滿(mǎn)足ISO8573.1（GB/T13277-911）。

2.2.1 生物粒子

顆粒純度類(lèi)在表1中被定義和定義。測(cè)量應(yīng)符合ISO 8573-4規(guī)定，必要時(shí)，按ISO 8573-8測(cè)定。

如確定有一個(gè)尺寸大于5μm的顆粒，那么1～5的分類(lèi)不適用。

2.2.2 濕度等級(jí)

確定和定義了濕度和液態(tài)水純度等級(jí)。測(cè)量應(yīng)符合ISO 8573-3規(guī)定，必要時(shí)，按ISO 8573-9測(cè)定。

壓力露點(diǎn)℃，等級(jí)0，由設(shè)備使用者或制造商制定的比等級(jí)1更高的要求。

等級(jí)1≤-70℃，等級(jí)2≤-40℃，等級(jí)3≤-20℃，等級(jí)4≤+3℃，等級(jí)5，≤+7℃，等級(jí)6≤+10℃。

2.2.3 油等級(jí)

原油純度等級(jí)的定義和定義。對(duì)油液油氣溶膠測(cè)量應(yīng)符合ISO規(guī)定8573-2。據(jù)認(rèn)為，對(duì)于第3，4類(lèi)和第X類(lèi)，油蒸氣含量不一定對(duì)總濃度有顯著影響；因此，蒸汽的測(cè)量是可選的。它被認(rèn)為是衡量油氣的必要，則應(yīng)使用ISO 8573-5測(cè)定。

等級(jí)總油濃度（氣溶膠、液態(tài)油、油氣）mg/m3。等級(jí)0，由設(shè)備使用者或制造商制定的比等級(jí)1更高的要求。等級(jí)1≤0.01mg/m3，等級(jí)2≤0.1mg/m3，等級(jí)3≤1mg/m3，等級(jí)4≤5mg/m3，等級(jí)X>5mg/m3。

2.2.4 微生物

固體粒子指標(biāo)確定為0.5pm，100級(jí)時(shí)，可比照采用生物100級(jí)潔凈室微生物的控制指標(biāo)。不過(guò)，生物潔浄室存在人員污染的難題，壓縮空氣無(wú)此問(wèn)題，因此，達(dá)到≤1CFUm（培養(yǎng)法，菌落數(shù)）井無(wú)困難。發(fā)酵用壓縮空氣和工藝用氣的實(shí)踐，均可證明當(dāng)懸浮粒子數(shù)達(dá)到0.5μm，100級(jí)時(shí)，由于微生物具有復(fù)雜的屬性，這些微生物限定為兩類(lèi)：有菌（活菌）和無(wú)菌（死菌）檢出活菌的可能性甚微，但是按照GMP的要求，驗(yàn)證和日常監(jiān)測(cè)工作仍需要做

2.2.5 微生物學(xué)污染物

沒(méi)有確定微生物污染物的純度等級(jí)； 給出污染物水平的表示。微生物污染物值應(yīng)與ISO 8573-7一致測(cè)量。

氣態(tài)或微生物污染物標(biāo)示（可選），氣體和微生物污染物應(yīng)被標(biāo)識(shí)為中指定的附加項(xiàng)目。如下所示：

—ISO 8573-6[污染物&值&計(jì)量單位]；

—ISO 8573-6[可能進(jìn)一步的污染&值&計(jì)量單位]；

—ISO 8573-7[值cfu/m3]；

例如ISO 8573-1：2010[A：B：C]

—[SO2 u 0.01mg/kg]；

—[CO2 u 1mg/kg]；

—[CO u 0.1mg/kg]；

—[5（cfu）/m3]（菌落形成單位）。

3 結(jié)語(yǔ)

所有使用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品和生物制品必須遵循現(xiàn)行版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。在歐盟這些規(guī)范由歐盟制定為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，附錄1“無(wú)菌藥品生產(chǎn)”。制藥公司生產(chǎn)的產(chǎn)品因此必須證明藥品在發(fā)行到市場(chǎng)及最終用戶(hù)之前的每個(gè)步驟都是遵從法規(guī)來(lái)執(zhí)行的，并具有可追溯性。不斷提高藥品質(zhì)量是用藥安全的根本途徑之一，隨著制藥生產(chǎn)技術(shù)裝備的不斷升級(jí)，壓縮空氣作為工藝氣源越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于直接接觸物料和間接接觸產(chǎn)品及產(chǎn)品的內(nèi)外包裝容器，成為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，過(guò)濾效果依賴(lài)于維護(hù)和條件。較高的溫度降低有效過(guò)濾的范圍。測(cè)量過(guò)濾器的效率。此外，高負(fù)荷和超載會(huì)使濾器過(guò)快損壞。維護(hù)頻率過(guò)濾器應(yīng)確立結(jié)合專(zhuān)業(yè)供應(yīng)商，考慮使用模式、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、環(huán)境條件。監(jiān)測(cè)空氣質(zhì)量和定期檢查空氣過(guò)濾器/共供氣質(zhì)量，藥品安全不容忽視的重要關(guān)鍵問(wèn)題，保證和提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要手段。

參考文獻(xiàn)

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