李欣菱 郭芳芳 周振 張番棟 王卿 彭志君 蘇大同 范亞光 王穎

肺癌是對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。降低肺癌死亡率、提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵是早診早治。肺結(jié)節(jié)是肺癌的早期表現(xiàn)，其檢出率隨著薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）技術(shù)的發(fā)展而提高，但明顯增多的CT數(shù)據(jù)也增加了醫(yī)師的閱片負(fù)擔(dān)，從而可能導(dǎo)致肺結(jié)節(jié)的漏診[2]。應(yīng)用人工智能（artificial intelligence, AI）技術(shù)對(duì)海量CT圖像進(jìn)行初步篩查并標(biāo)記可疑病變，可以幫助醫(yī)師減少工作量并提高診斷準(zhǔn)確率[3,4]。

本研究旨在評(píng)估基于深度學(xué)習(xí)的人工智能軟件在胸部CT惡性及非鈣化結(jié)節(jié)檢測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院自建肺結(jié)節(jié)病例庫(kù)中隨機(jī)抽取200例CT數(shù)據(jù)，包含有病理結(jié)果或隨訪兩年以上無(wú)變化的結(jié)節(jié)病例。圖像納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少包含1枚非鈣化結(jié)節(jié)；②有薄層胸部CT圖像（層厚≤1.25 mm）；③排除患有彌漫性轉(zhuǎn)移、間質(zhì)性肺病，廣泛瘢痕形成、肺炎、纖維化、肺水腫和具有嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)偽影的圖像。

1.2 CT掃描技術(shù) 所有檢查由16排（General Electric Company, GE）或64排（Light Speed VCT, Discovery HDCT,Optima）螺旋CT機(jī)進(jìn)行掃描。掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描。掃描方式：螺旋掃描；管電壓120 kV或140 kV；管電流：200 mA-340 mA；螺距：1.375:1；層厚：5.0 mm；圖像矩陣：512×512；視野（ field of view, FOV）：360 mm。使用標(biāo)準(zhǔn)算法重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 肺結(jié)節(jié)檢測(cè) 基于深度學(xué)習(xí)模型的人工智能軟件（Deepwise healthcare, V190120）由深睿醫(yī)療公司提供，將200例胸部CT原始數(shù)據(jù)傳輸至工作站，軟件系統(tǒng)自動(dòng)批量進(jìn)行肺結(jié)節(jié)識(shí)別和標(biāo)記。影像醫(yī)師的結(jié)節(jié)檢測(cè)基于存檔的影像報(bào)告，報(bào)告由高年資醫(yī)師對(duì)低年資醫(yī)師的初始報(bào)告進(jìn)行審核后完成。

1.4 結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定 由2名胸部影像專家在參考AI及影像報(bào)告結(jié)果的前提下，在橫斷面進(jìn)行觀察，確定可疑病灶位置后，參考多平面重建、最大密度投影等結(jié)果來(lái)進(jìn)一步確定標(biāo)注結(jié)果與肺內(nèi)結(jié)節(jié)的定義是否接近，從而做出判斷，以2人的一致性意見(jiàn)作為真結(jié)節(jié)金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)記錄每個(gè)非鈣化結(jié)節(jié)的大小、位置和密度。結(jié)節(jié)的大小分為3組：＜5 mm、5 mm-10 mm和＞10 mm。結(jié)節(jié)所在位置分成四組：與胸膜相連、周圍性結(jié)節(jié)（距胸膜2 cm以內(nèi)，但不與胸膜相連）、肺門(mén)區(qū)結(jié)節(jié)（距肺門(mén)2 cm以內(nèi)）和中心性結(jié)節(jié)（位置介于周圍性和肺門(mén)區(qū)結(jié)節(jié)之間）。根據(jù)結(jié)節(jié)密度分為三組：實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)和磨玻璃密度結(jié)節(jié)。 磨玻璃密度結(jié)節(jié)被定義為肺內(nèi)模糊的、密度稍大于肺組織而未掩蓋支氣管、血管等肺紋理結(jié)構(gòu)的結(jié)節(jié)；部分實(shí)性結(jié)節(jié)被定義為結(jié)節(jié)內(nèi)既包含磨玻璃密度成分，同時(shí)也包含實(shí)性軟組織密度成分[5,6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行資料錄入、整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分別計(jì)算AI和影像醫(yī)師檢出非鈣化肺結(jié)節(jié)的靈敏度及假陽(yáng)性率?；冢? mm結(jié)節(jié)臨床意義很小，假陽(yáng)性率統(tǒng)計(jì)時(shí)分別計(jì)算總體及將＜5 mm結(jié)節(jié)排除后的數(shù)值。應(yīng)用McNemar檢驗(yàn)比較深度學(xué)習(xí)模型、影像醫(yī)師檢出肺結(jié)節(jié)的能力，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)節(jié)大小及特征 入選200例CT圖像經(jīng)兩位影像專家確認(rèn)共包含889個(gè)真結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)133例，均經(jīng)病理證實(shí)。結(jié)節(jié)大小及特征見(jiàn)表1。

2.2 基于深度學(xué)習(xí)的人工智能軟件與影像醫(yī)師結(jié)節(jié)檢出靈敏度 對(duì)于133例惡性結(jié)節(jié)，AI與影像醫(yī)師的檢出率均為100%。AI總體肺結(jié)節(jié)檢測(cè)靈敏度明顯高于影像醫(yī)師（99.1%vs43%, χ2=483.20,P＜0.001）（表1）。相對(duì)于醫(yī)師，AI額外檢測(cè)出的結(jié)節(jié)多為直徑＜5 mm及5 mm-10 mm的結(jié)節(jié)、實(shí)性及磨玻璃密度結(jié)節(jié)。對(duì)于亞實(shí)性結(jié)節(jié)（圖1），AI的檢出率稍高，但出率沒(méi)有顯著性差異。不同位置的結(jié)節(jié)，AI的檢出率均高于影像醫(yī)師（表1）。AI共漏檢了8例結(jié)節(jié)，均為＜5 mm結(jié)節(jié)。

2.3 基于深度學(xué)習(xí)的人工智能軟件與影像醫(yī)師結(jié)節(jié)檢測(cè)的假陽(yáng)性率 深度學(xué)習(xí)模型的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)數(shù)為993個(gè)，假陽(yáng)性率為每例CT 4.9個(gè)結(jié)節(jié)。若排除直徑＜5 mm的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)，其假陽(yáng)性率降低為每例CT 1.5個(gè)。假陽(yáng)性結(jié)節(jié)中，335例（34%）表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)構(gòu)（圖2），295例（30%）表現(xiàn)為增粗、相連，聚集、彎曲、交叉及稍膨隆的血管結(jié)構(gòu)，126例（13%）表現(xiàn)為為稍擴(kuò)張、增厚的細(xì)支氣管（圖3）或細(xì)支氣管內(nèi)分泌物，780例（8%）為片狀實(shí)變或磨玻璃密度影，包括局部實(shí)變、肺血分布不均、局部肺膨脹不全及慢性炎癥等，73例（7%）與索條、瘢痕等陳舊性病灶相關(guān)，30例（3%）為其他原因，如與骨性結(jié)構(gòu)相關(guān)，表現(xiàn)為局部凸顯肺野的骨性結(jié)構(gòu)，局限性氣體潴留，胸膜斑塊等，22例（2%）與小樹(shù)芽等感染性病灶病灶相關(guān)，22例（2%）與增厚的小葉間隔及小葉內(nèi)間隔相關(guān)，余12例（1%）無(wú)特異性。影像醫(yī)師的假陽(yáng)性總計(jì)為3個(gè)結(jié)節(jié)，皆與血管結(jié)構(gòu)相關(guān)，假陽(yáng)性率為每例CT 0.015個(gè)。

表 1 889枚真結(jié)節(jié)大小及特征的檢出情況Tab 1 Characteristics of 889 true pulmonary nodules

3 討論

我們的研究結(jié)果顯示AI在我們的數(shù)據(jù)集中實(shí)現(xiàn)肺癌的100%檢測(cè)，相對(duì)于放射科醫(yī)生提高了結(jié)節(jié)檢測(cè)的靈敏度。AI的總體假陽(yáng)性率較高，但在排除5 mm結(jié)節(jié)后，假陽(yáng)性率降低到可接受的水平。

本研究中，AI及影像醫(yī)師對(duì)數(shù)據(jù)集中133個(gè)惡性結(jié)節(jié)的靈敏度均為100%，說(shuō)明AI及醫(yī)師對(duì)相對(duì)較大的和（或）具有一定惡性可能的結(jié)節(jié)檢出情況理想，體現(xiàn)在二者對(duì)于大于10 mm的結(jié)節(jié)及部分實(shí)性結(jié)節(jié)均具有很高的檢出率（表1）。對(duì)于所有非鈣化結(jié)節(jié)的整體檢出情況，AI的靈敏度較醫(yī)師明顯增高，尤其體現(xiàn)在＜5 mm、實(shí)性結(jié)節(jié)。影像醫(yī)師在靈敏度方面明顯低于AI，但漏診結(jié)節(jié)大部分為＜5 mm的結(jié)節(jié)，其原因首先在于閱片時(shí)采用僅為水平軸位圖像，小結(jié)節(jié)與血管斷面軸位投影相似，容易漏診，其次可能在于影像醫(yī)師閱片時(shí)間有限或注意力無(wú)法保持全程集中，滿足于較大病變的檢測(cè)，對(duì)于小的病變認(rèn)為臨床意義極小而沒(méi)有引起重視或依靠自己的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了排除。AI在結(jié)節(jié)檢測(cè)方面確實(shí)能夠?qū)τ跋襻t(yī)師提供幫助，但從臨床應(yīng)用的角度考慮，這類結(jié)節(jié)的臨床意義尚有待商榷，完全按照AI的結(jié)果對(duì)此類結(jié)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步臨床干預(yù)會(huì)增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)并占用醫(yī)療資源，因此，對(duì)這些結(jié)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步分析，從而判斷是否需要臨床處理是醫(yī)生和AI需要進(jìn)一步面對(duì)的問(wèn)題。

我們的研究發(fā)現(xiàn)AI的總體結(jié)節(jié)檢測(cè)假陽(yáng)性率較高，尤其易誤診于小葉核心結(jié)構(gòu)，其它主要誤診原因包括：與氣管相關(guān)，包括增厚、擴(kuò)張的細(xì)支氣管，氣管及細(xì)支氣管內(nèi)分泌物等；與血管相關(guān)，包括增粗、迂曲、交叉的血管、肺門(mén)增粗的血管等；正常或異常的肺結(jié)構(gòu)如小葉核心結(jié)構(gòu)，增厚的小葉間隔及小葉內(nèi)間隔；各時(shí)期的感染性病灶如索條、瘢痕、樹(shù)芽、片狀實(shí)變及磨玻璃密度影；其他原因，如局部凸向肺野的骨性結(jié)構(gòu)、局限性氣體潴留、胸膜斑塊等。造成假陽(yáng)性的原因可能與AI設(shè)定的檢出結(jié)節(jié)大小的閾值極低有關(guān)。在我們?nèi)コ? mm的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)后，假陽(yáng)性率減少約2/3。本研究中影像醫(yī)師的假陽(yáng)性率極低，其根本原因在于影像醫(yī)師關(guān)于假陽(yáng)性結(jié)節(jié)的判斷經(jīng)驗(yàn)明顯較AI豐富，而現(xiàn)階段AI的重點(diǎn)更集中在陽(yáng)性結(jié)節(jié)的學(xué)習(xí)，對(duì)于假陽(yáng)性結(jié)節(jié)的學(xué)習(xí)尚有欠缺。

圖 1 右肺下葉部分實(shí)性結(jié)節(jié)，與細(xì)支氣管相連，直徑10.7 mm，距胸膜43.3 mm，影像醫(yī)師漏診，AI實(shí)現(xiàn)檢測(cè)。Fig 1 A part-solid nodule located in right lower lobe, connected to the bronchioles, 10.7 mm in diameter, 43.3 mm far from the pleura,missed by radiologist, but detected by AI.

圖 2 右肺上葉花環(huán)狀小葉核心結(jié)構(gòu)，AI假陽(yáng)性。Fig 2 Centrilobular nodules with a garland shape located in right upper lobe, false positive case by AI.

圖 3 右肺下葉增厚、擴(kuò)張的細(xì)支氣管，AI假陽(yáng)性。Fig 3 Thickened, dilated bronchioles located in right lower lobe, false positive case by AI.

AI作為當(dāng)前科學(xué)技術(shù)發(fā)展中的一門(mén)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿學(xué)科，對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行檢測(cè)是人工智能醫(yī)療發(fā)展的方向[7,8]。深度學(xué)習(xí)是通過(guò)構(gòu)建深層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行多層次特征學(xué)習(xí)的人工智能方法，對(duì)比傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)（computer-aided detection, CAD）系統(tǒng)具有優(yōu)勢(shì)。本研究所采用的軟件基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（3D-convolutional neural network, 3D-CNN）利用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行目標(biāo)檢測(cè)，能夠充分利用肺結(jié)節(jié)的空間三維信息[9]。深度學(xué)習(xí)模型對(duì)肺門(mén)區(qū)、胸膜下區(qū)及非實(shí)性結(jié)節(jié)的檢出能力明顯提高[10,11]，對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)的敏感度比文獻(xiàn)報(bào)道中更高[12,13]。深度學(xué)習(xí)模型有較快的運(yùn)算速度，隨著經(jīng)驗(yàn)的不斷積累、模型的不斷迭代，其診斷敏感度及準(zhǔn)確性也會(huì)不斷上升，而且假陽(yáng)性也會(huì)得到控制。

本研究的局限性在于數(shù)據(jù)集病例數(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)基于回顧性的病例選取，病例均為醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的病例，臨床中漏診的病例無(wú)法通過(guò)回顧性病例選擇獲得，因此存在一定的選擇性偏倚。

綜上所述，基于深度學(xué)習(xí)的肺結(jié)節(jié)AI檢測(cè)軟件具有比醫(yī)師更高的靈敏度，可作為醫(yī)師的輔助檢測(cè)工具進(jìn)行肺結(jié)節(jié)的篩查，排除＜5 mm結(jié)節(jié)會(huì)降低AI的假陽(yáng)性率。