吳炳群 魏慎海 田進(jìn)濤 宋小平 胡鵬程 崔永

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%[1]。同樣，在我國，肺癌的發(fā)病率、死亡率位于第一位，導(dǎo)致其高病死率的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，而肺、腦、骨、肝等是肺癌的常見轉(zhuǎn)移部位[3]。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究直接從美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Result, SEER）數(shù)據(jù)庫中篩選數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫覆蓋美國28%的人群。我們篩選數(shù)據(jù)時使用的軟件是SEER*Stat 8.3.4版，本研究通過我院倫理委員會評審。

1.1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn) 2010年-2014年病理確診的NSCLC患者，排除既往患有惡性腫瘤的患者，最終選出117,542例。我們從數(shù)據(jù)庫中提取出了每位患者的年齡、性別、種族、婚姻狀況、病理、分化程度、手術(shù)、T分期及N分期［病理分期，基于美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第6版分期］、生存時間、放療、化療、腫瘤轉(zhuǎn)移部位等。

1.1.2 分組 我們將提取出的NSCLC患者分為兩組，將在2010年-2014年間未發(fā)生轉(zhuǎn)移的NSCLC患者分為無轉(zhuǎn)移組，將2010年-2014年確診NSCLC時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或確診NSCLC后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者分為轉(zhuǎn)移組。我們將轉(zhuǎn)移組進(jìn)一步分為腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及多器官轉(zhuǎn)移。在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時，我們將年齡分為4組（≤60歲、61歲-70歲、71歲-80歲以及＞80歲），把手術(shù)方式分為6組（未手術(shù)，亞肺葉、肺葉、全肺、手術(shù)方式未知、未知是否手術(shù)），其中亞肺葉組包括腫瘤的局部破壞（例如局部伽馬刀治療、射頻消融治療）、局部切除以及楔形切除、肺段切除。肺葉切除包括單肺葉切除和雙肺葉切除。放療及化療不特指術(shù)前或術(shù)后放化療，病史中曾進(jìn)行過放療或化療，即認(rèn)為該患者進(jìn)行了放療或化療。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，應(yīng)用Kaplan-Meier法分析繪制生存曲線，差異性檢驗(yàn)使用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特點(diǎn) 我們從SEER數(shù)據(jù)庫中共篩選出的117,542例患者，其基本臨床特點(diǎn)詳見表1。起始時間是2010年1月，截止時間是2014年12月，隨訪期間內(nèi)，72,699例（61.8%）患者死亡，總體中位生存時間是12個月；在所有死亡患者中，64,292例（88.4%）死于肺癌，只有8,407例（11.6%）死于其他疾病；42,071例（35.8%）患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與患者年齡、病理、T分期、N分期、分化程度、手術(shù)方式、放療、化療關(guān)系密切（P＜0.050）：隨著年齡增大，肺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率逐漸減?。ㄔ谀挲g≤60歲組，轉(zhuǎn)移率為43.3%，而在年齡＞80歲組，降低到30.6%）。不同病理類型患者，病史中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率不同，腺癌患者明顯高于鱗癌患者（41.1%vs25.0%）。分化程度越差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性越大（分化好15.3%vs未分化34.3%）。在T及N分期中，分期越晚，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率越大（T0除外）。在手術(shù)組，手術(shù)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率低（亞肺葉、肺葉、全肺分別為11.6%、2.2%、3.2%）。而在進(jìn)行放療和化療患者組中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率高。

2.2 生存分析 如表2所示，病史中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的中位生存時間是21個月，遠(yuǎn)高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的中位生存時間。在肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間最佳，達(dá)到7個月，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間次之，為6個月，骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為5個月，肝轉(zhuǎn)移及多器官轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間最差，分別為4個月和3個月。

從圖1中也可看出，肺癌患者的預(yù)后由好至差依次是無轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、多器官轉(zhuǎn)移。除肝轉(zhuǎn)移患者和多器官轉(zhuǎn)移患者的生存曲線區(qū)分不明顯（P=0.650）外，余各生存曲線之間的差別統(tǒng)計(jì)學(xué)意義明顯（P＜0.001）。

3 討論

近幾年，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，肺癌的治療得到迅猛發(fā)展，NSCLC患者，尤其是腺癌患者總體生存均顯著延長。但是，大多數(shù)肺癌患者初診時即為晚期，出現(xiàn)不同部位的轉(zhuǎn)移，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程復(fù)雜，從癌細(xì)胞離開原發(fā)灶、侵入血液和淋巴系統(tǒng)，直至腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處生長，每個環(huán)節(jié)均與其生物學(xué)特性關(guān)系密切[4]。晚期NSCLC患者轉(zhuǎn)移模式有單病灶、單器官、多病灶和多器官等多種，本研究中，我們主要比較患者病史中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移以及多器官轉(zhuǎn)移的生存時間。

在肺癌患者整個病史中，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，中位生存期達(dá)到21（20.63-21.37）個月，明顯高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存期最長，達(dá)7（6.67-7.33）個月，其預(yù)后好，可能與人的呼吸儲備功能大有關(guān)。腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為6（5.73-6.27）個月，與我們的研究結(jié)果類似，Ali等[5]發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間是7.8個月。既往研究發(fā)現(xiàn)[6-8]，影響腦轉(zhuǎn)移患者生存的因素有年齡、體能狀態(tài)、轉(zhuǎn)移間隔時間、轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療方法、治療周期、腦轉(zhuǎn)移癥狀、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移次序、基因突變、程序性死亡受體-1等；腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后好于骨轉(zhuǎn)移，這可能與近些年對于腦轉(zhuǎn)移治療的方式進(jìn)展迅速，治療效果越來越好。骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為5（4.81-5.18）個月，其生存受多種因素的影響，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移還是多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，是否合并病理性骨折，以及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移。Rief等[9]研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者6個月和12個月的OS分別是76.7%和47.2%，其OS明顯高于其他部位轉(zhuǎn)移的患者60.0%和34.0%；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者及合并病理性骨折患者的OS較差。肝轉(zhuǎn)移在肺癌單器官轉(zhuǎn)移中預(yù)后最差，其中位生存期僅4（3.61-4.39）個月，這與Ren[10]的研究內(nèi)容及結(jié)果類似，他們通過對美國SEER數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)在腺癌和小細(xì)胞肺癌患者中，肝轉(zhuǎn)移患者相對于其他單器官轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后最差。不同的是我們的數(shù)據(jù)構(gòu)成不同，但是同樣因?yàn)樵谖覀兊臄?shù)據(jù)中，腺癌患者占多數(shù)（58.1%）。多器官轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差，中位生存期為3（2.89-3.11）個月，類似既往研究資料[11]，NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以多器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主（64.0%vs36.0%），而多器官轉(zhuǎn)移患者，一般其腫瘤負(fù)荷高于單器官轉(zhuǎn)移，其預(yù)后相對較差[12,13]。如圖1所示，除肝轉(zhuǎn)移組與多器官組兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.650）外，余各組間差異顯著（P＜0.001）。

表 1 納入患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the patients selected

表 2 多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶NSCLC患者的中位生存時間Tab 2 The median survival time of the NSCLC patients with different metastatic sites

圖 1 不同轉(zhuǎn)移部位NSCLC患者的生存曲線（Kaplan-Meier法）Fig 1 Kaplan-Meier analysis for the survival curves of the NSCLC patients with different metastatic sites

如上所述，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提示肺癌患者預(yù)后差，其發(fā)生的影響因素眾多。從表1中可以看出，年齡與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生概率成反比，這可能原因是低齡患者體質(zhì)好，對各種治療耐受好，總生存時間長，病史中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率增加。腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于鱗癌患者，且其多器官轉(zhuǎn)移率明顯高于鱗癌患者（15.7%vs7.2%）。其原因主要從以下幾方面考慮：首先是腺癌生物學(xué)特性決定其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于鱗癌，其次是近些年針對肺腺癌的治療發(fā)展迅速，肺腺癌患者預(yù)后相對較好，再次是腺癌患者發(fā)病率升高。同于既往臨床經(jīng)驗(yàn)，分化程度越差、T分期及N分期越差，患者易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

由于NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后差，影響因素眾多，近些年對不同器官轉(zhuǎn)移治療方面的研究進(jìn)展迅速，預(yù)后逐漸好轉(zhuǎn)。針對肺癌腦轉(zhuǎn)移，化療效果不佳，目前其治療有手術(shù)、放療[14]、免疫治療、靶向治療[15]，以及聯(lián)合治療[16]。對于肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，Vokes等[17]研究發(fā)現(xiàn)，抗程序性死亡-1抗體Nivolumab與多西他賽比，在肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中提高患者總生存；Ishige等[18]提出：在出現(xiàn)肝臟寡復(fù)發(fā)NSCLC患者的多學(xué)科治療中，肝切除術(shù)也許同樣有效。骨轉(zhuǎn)移與骨骼相關(guān)事件顯著增加有關(guān)，包括嚴(yán)重骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥[19]。目前臨床有阿片類藥物止痛治療；唑來膦酸和伊班膦酸[20]，部分患者采用放療，小部分患者采用手術(shù)治療[21]，Willeumier等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變陽性患者中位生存期可達(dá)到17.3個月（95%CI: 12.7-22.0）。肺轉(zhuǎn)移患者，如原發(fā)灶與孤立性轉(zhuǎn)移灶不在同一肺葉并且可手術(shù)切除，可從手術(shù)獲益[23]。另外，轉(zhuǎn)移灶的立體放療，效果也很好[24]。

本研究存在以下幾方面的缺陷。首先是由于SEER數(shù)據(jù)庫未明確記錄患者轉(zhuǎn)移后的生存時間，只能概述病史中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者總體生存時間，且由于數(shù)據(jù)庫不能提供更長時間的此類患者的信息，導(dǎo)致篩選的時間過短，遺漏部分患者信息，造成誤差。另外，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時機(jī)不同，患者的總生存也會不同。比如，確診肺癌時即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，還是在治療后期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這兩種情況，患者的總生存時間可能會不同。其次，肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位很多，除了本研究中的4種常見轉(zhuǎn)移部位，腎上腺轉(zhuǎn)移也是其常見轉(zhuǎn)移部位之一，SEER數(shù)據(jù)庫中無此數(shù)據(jù)。另外，對于同樣出現(xiàn)一個器官轉(zhuǎn)移的患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移還是多發(fā)轉(zhuǎn)移，未明確記錄，影響預(yù)后判斷。肺癌患者還有其他少見的轉(zhuǎn)移部位，比如皮膚轉(zhuǎn)移、脾轉(zhuǎn)移等，而SEER數(shù)據(jù)庫中未包含上述轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)。再者，從近幾年的研究數(shù)據(jù)看，肺癌患者的基因突變種類、是否進(jìn)行靶向治療、免疫治療等對其預(yù)后影響顯著，這些數(shù)據(jù)我們目前無法獲得。最后，由于SEER數(shù)據(jù)庫2010年前的數(shù)據(jù)中，未記錄遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，所以，本研究中選取的時間段較短，不能更確切地反映患者的真實(shí)生存時間。

總之，NSCLC患者病史中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對預(yù)后影響大，且不同轉(zhuǎn)移部位，預(yù)后存在顯著差異。對于確診NSCLC的患者，盡早進(jìn)行全身情況評估，明確分期，有利于更準(zhǔn)確地判斷其預(yù)后。